【前編】肌のセラミドは、なぜ減るのか――「横取り酵素」を追う、花王40年の謎解き

ヒト型セラミド信仰の手前で、いちど立ち止まってみませんか…?

はじめに：化粧品売り場の"常識"に、ちょっと待ったをかけてみる

「セラミドはヒト型じゃないと意味がない」…。

スキンケアに少し詳しい人ほど、どこかでこの言葉を見聞きしたことがあるのではないでしょうか。SNSでも、美容系の記事でも、いつのまにか"ヒト型セラミド信仰"のようなものが広がっています。

たしかにヒト型セラミドは優秀な成分です。けれど、「それ以外はニセモノ」「擬似セラミドは効かない」というところまで話が進むと、それは少し言い過ぎかもしれません。

なぜなら、40年あまりにわたってセラミドという分子と向き合い、「自然界にほとんど存在しない分子を、人工的に設計してつくる」という離れ業で乾燥肌・敏感肌のケアを変えてきた研究グループがあるからです。

それが、花王で角層科学を追求してきたグループ――とりわけ芋川玄爾（いもかわ・げんじ）博士を中心とする研究の系譜です。

この「ヒト型じゃなきゃダメ？」という問いに、データで正面から答える――それがこのシリーズの最終目的地です。

ただし、その答えにたどり着くには、まず知っておくべき"前提の物語"があります。それは、「そもそも、乾燥肌やアトピーの肌では、いったい何が起きているのか」という謎です。

この前編は、デスクトップに集めた花王関連のセラミド論文を発表順に丁寧にたどりながら、「セラミドとは何か」「なぜ減ると肌が荒れるのか」を、専門知識がなくても読み進められるようにまとめた"謎解き編"です。

肌の上では、まるで探偵小説のような分子のドラマが進行していました。
材料は足りている。製造装置も壊れていない。なのにセラミドだけが減っていく――この奇妙な事件の真犯人を、研究者たちはどう追い詰めていったのか。

少し長い旅になりますが、肌の一番外側で起きている小さな分子のドラマを、一緒に見ていきましょう。

ここで少しだけ、お願いというか、お断りを。

今回の2部作は、学術論文を発表年順にたどって再構成した、いわば総説です。本来こうした内容は学術専門誌が扱う領分で、まとめるのにもそれなりに時間がかかりました。

それでも皆さんに提供することにしたのは、この知識がいちばん届いてほしいのは、論文を読む化粧品業界の研究者ではなく、毎日コスメを選んでいる皆さんだと思ったからです。
だからできるかぎり専門的になりすぎないように、一つひとつの技術や発見を「流れ」と「歴史」の中で追えるように書きました。
一次論文を総ざらいしてはいますが、細かな数値やデータはあえて深く載せず、読んでいて途中でつまずき、話の流れを見失わないことを優先しています。細部の正確さより、「なぜそうなったのか」の筋道が伝わることを大事にしました。

それでも難しい表現は残っているかもしれません。分かりにくいところがあれば、お気軽に質問してください。しっかりお答えします。

この2部作を読み終えたとき、皆さんの化粧品リテラシーが少しでも上がっていたら。そして「セラミドって、こういうものなんだよ」と自分の言葉で語れて、ご自身に合った化粧品を選べるようになっていたら――それが、この記事をつくったいちばんの目的です。

そんなつもりで、気軽に読み進めてもらえたら嬉しいです。

第1章　そもそもセラミドって何者？――「レンガとモルタル」の話

肌の一番外側、わずか0.02ミリほどの薄い層を角層（かくそう）と呼びます。死んだ細胞が積み重なった、いわば肌の"塀"です。この塀がしっかりしているおかげで、私たちは体の中の水分を逃がさず、外からの異物の侵入を防いでいます。

これがバリア機能です。

角層の構造は、よく「レンガとモルタル」にたとえられます。レンガにあたるのが角層細胞（死んだ細胞）、そのすき間を埋めるモルタルにあたるのが細胞間脂質（さいぼうかんししつ）です。

どんなに丈夫なレンガでも、すき間のモルタルがスカスカだと壁は崩れ、雨風が入り込みます。肌でいえば、水分が逃げ、刺激が入り、乾燥や敏感肌、かゆみへとつながっていく――そのモルタルの主役こそが、セラミドなのです。

セラミドは細胞間脂質のおよそ半分を占め、コレステロールや遊離脂肪酸とともに「ラメラ構造」と呼ばれる規則正しい層状の並びをつくります。
水となじむ部分と油となじむ部分が交互に積み重なったこのミルフィーユ状の構造が、水分を抱え込み、外敵をブロックする"壁"の正体です。

ここまでは今でこそ教科書的な話ですが、「肌の保湿やバリアを担っているのは、実は水溶性の保湿成分ではなく"脂質"なのだ」とはっきり示したのが、ほかでもない花王の初期研究でした。

物語は1980年代から始まります。

第2章　1980年代――「水を抱えていたのは、脂質だった」

角層から脂質を抜くと、肌は水を保てなくなる（1985年）

1985年、芋川博士と服部研究員は、健康な男性の前腕の皮膚をアセトン／エーテルという有機溶媒で処理する、というシンプルかつ大胆な実験を行いました（Imokawa & Hattori, Journal of Investigative Dermatology, 1985）。
要するに、肌の表面から脂質だけを「溶かして抜いてしまう」のです。

結果は明快でした。
処理時間を長くするほど角層はカサカサ・ポロポロになり、水分を保つ力（水分保持能）が著しく低下しました。
電子顕微鏡で見ると、細胞のすき間を埋めていた脂質（コレステロールやコレステロールエステルなど）が選択的に失われ、本来あるべき構造が消えていました。しかもこの状態は、処理から4日たっても回復しませんでした。なお翌1986年には、抜いた脂質を塗り戻す実験も行われ、ここでも"セラミド"が水分保持能の回復に最も強く効くことが示されています。

それまで、肌の水分保持といえば「天然保湿因子（NMF）」という水溶性のアミノ酸などが主役だと考えられがちでした。
この研究は、「脂質こそが水分保持の鍵を握っている」という発想の転換を、目に見える形で突きつけたのです。

界面活性剤でも同じことが起きる、そして"戻せる"（1989年）

次に花王のチームは、もっと日常に近い刺激――界面活性剤（SDS=ドデシル硫酸ナトリウム、角層脂質バリアの破壊作用の強い洗浄成分）――で同じことが起きるかを調べました（Importance of intercellular lipids in water-retention properties of the stratum corneum, 1989）。
SDSで処理した肌でも、やはり細胞間脂質が選択的に失われ、ラメラ構造が壊れ、水分保持能が落ちました。

「洗いすぎが乾燥を招く」、その分子レベルの証拠です。

ここで重要なのは実験の後半です。
失われた脂質を補う目的で、角層脂質そのものを肌に塗り戻すと、水分保持機能が回復したのです。先に触れた1986年の塗り戻し実験と同じく、ここでも"セラミド"が回復に最も強く効くことが、あらためて確かめられました。
この「セラミドこそが鍵だ」という確信が、のちの"擬似セラミド開発"へと一直線につながる重要な伏線になりました。

脂質は「水を凍らせない」形で抱えている（1991年）

では、脂質はどうやって水を保持しているのか。
1991年、芋川博士らは示差走査熱量測定（DSC）という、水が凍るときの熱を精密に測る手法を使い、角層の中の水のふるまいを観察しました（Stratum Corneum Lipids Serve as a Bound-Water Modulator, JID, 1991）。

すると、脂質を抜いた角層では、凍りにくい"結合水（けつごうすい）"――肌にしっとりとまとわりつく水――の割合が33.3％から19.7％へと激減しました。
そして脂質を塗り戻すと、結合水が再び増えたのです。つまり脂質は、ただ水を弾くフタではなく、水をちょうどよい状態で「抱きとめる」調整役だった、ということです。

しなやかさを生むのは"水とアミノ酸"の合わせ技（1995年）

少し角度を変えた研究も紹介しておきましょう。
1995年、城倉（じょうくら）博士らは固体13C-核磁気共鳴法（固体13C NMR法）という分子の動きを直接見る手法で、角層の"しなやかさ（弾力）"の正体に迫りました（Molecular Analysis of Elastic Properties of the Stratum Corneum by Solid-State 13C-NMR, JID, 1995）。

その結果、角層がしなやかさを保つには、水分と、アミノ酸を中心とする天然保湿因子（NMF）の両方が必要だとわかりました。
脂質を抜いただけでは弾力は大きく変わらず、水溶性のNMFまで洗い流すと角層は硬くなり、アミノ酸を戻すと再びしなやかさが戻ったのです。

この章のまとめはシンプルです。

健やかな角層は、細胞間脂質の中心である脂質（とりわけセラミド）が水を抱え、角層細胞に含まれるNMFがしなやかさを与える、二人三脚で成り立っている。

そして花王は、その片方の主役であるセラミドへと、研究の焦点を絞り込んでいきます。

第3章　1990年代前半――セラミド欠乏が、アトピーの肌で起きていた

アトピー性皮膚炎の肌では、セラミドが確かに減っていた（1991年）

セラミド研究の歴史で、最も引用される金字塔の一つがこの論文です。
1991年、芋川博士、阿部、ジン、東京女子医大の川島眞教授らは、アトピー性皮膚炎（AD）患者の角層でセラミド量を精密に定量しました（Decreased Level of Ceramides in Stratum Corneum of Atopic Dermatitis: An Etiologic Factor in Atopic Dry Skin?, JID, 1991）。川島眞教授は、日本の「抗シワ」研究およびシワ改善成分を配合した医薬部外品（薬用化粧品）の評価において第一人者です。

結果は、アトピーの乾燥肌のメカニズムを語るうえで欠かせないものになりました。湿疹のある部分だけでなく、一見きれいに見える"症状のない部分"の角層でも、セラミドが明らかに減っていたのです。

これは何を意味するか。

アトピーの乾燥は「炎症の結果」ではなく、「炎症の前から、肌の土台であるセラミドが不足している」可能性を示しています。
つまりセラミド欠乏は、アトピー性乾燥肌の原因（病因）の一つかもしれない――タイトルの末尾に控えめに付いた「？」が、その後の数十年の研究テーマを宣言していました。

セラミドはどこから来るのか――"製造装置"を探す（1992〜1999年）

セラミドが減っているなら、次に問うべきは「セラミドはそもそもどうやって作られるのか」です。
肌の中では、グルコシルセラミドという前駆体（材料）が、βグルコセレブロシダーゼという酵素によって切断され、最終的なセラミドへと"組み立て"られます。

花王の高木（たかぎ）博士は、皮膚科学の世界的権威であるカリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）のPeter Elias、Walter Holleranらと国際共同研究を行い、この酵素の働きを丁寧に解き明かしていきました。

・1992年：マウスの表皮で、βグルコセレブロシダーゼが角層へ向かう分化の過程で働き、グルコシルセラミドをセラミドに変換していることを特定（Holleran, Takagi, Imokawa et al., J Lipid Res, 1992）。

・1994年：アトピー性乾燥肌と加齢乾燥肌で、この"製造酵素"と"分解酵素（セラミダーゼ）"の活性を比較。
意外にも、アトピー肌では製造酵素の活性そのものは健常者と大きく変わらなかった（Jin et al., Acta Dermato-Venereologica, 1994）。

・1999年：ヒトとマウスの角層で、この酵素が「どこで」働いているかを染色技術で可視化し、角層の浅い層に集中していることを示した（Takagi, Imokawa, Elias, Holleran et al., J Lipid Res, 1999）。

ここで一つの謎が浮かびます。

製造装置（βグルコセレブロシダーゼ）は壊れていない。なのに、なぜアトピー肌ではセラミドが減るのか？

この問いが、次の章の大発見につながります。

第4章　1990年代後半〜2000年代――真犯人「スフィンゴミエリンデアシラーゼ」

セラミドを作るはずの材料が、"別物"に化けていた（1996〜2000年）

セラミドの材料には、グルコシルセラミドのほかにスフィンゴミエリンという脂質もあります。
健康な肌では、これらは決まった場所で切断され、きちんとセラミドになります。
ところが花王と東京女子医大のチームは、アトピー肌に異常な酵素が存在することを突き止めました。

・1996年：村田、緒方、東京女子医大、花王の合同チームが、アトピー肌でスフィンゴミエリンを分解する活性が健常者の27倍にも高まっていることを報告。「スフィンゴミエリンアシラーゼ」という未知の酵素の存在を提唱しました（Murata et al., JID, 1996）。

・2000年：樋口（ひぐち）博士らが、この酵素をグルコシルセラミド／スフィンゴミエリンデアシラーゼと命名。問題の核心を明らかにします（Higuchi, Imokawa et al., Biochemical Journal, 2000）。

何が起きていたのか。

普通の酵素は、材料を「正しい場所」で切ってセラミドを作ります。
ところがこの異常酵素は、材料を"間違った場所（N-アシル結合）"で切断してしまうのです。

その結果できるのは、セラミドではなく、スフィンゴシルホスホリルコリン（SPC）やグルコシルスフィンゴシンという"作りかけの別物（リゾ体）"でした。

つまりアトピー肌のセラミド不足は、「材料が足りない」のでも「製造装置が壊れた」のでもなく、製造ラインに割り込んできた"妨害者"が、材料を横取りして不良品に変えてしまう――そんなメカニズムだったのです。

製造装置そのものは正常でも、その手前で材料が奪われていた――だから「装置は無事なのに製品が減る」という謎が解けたのです。

これは世界的にも独創的な発見でした。

横取りされて生まれた"別物"が、炎症とかゆみまで起こす（1999〜2003年）

話はここで終わりません。
横取りの結果生まれたSPCやグルコシルスフィンゴシンは、ただセラミドの数を減らすだけの脇役ではありませんでした。

・1999年：芋川博士らは、SPCが角化細胞（肌の細胞）に作用してICAM-1という"炎症の目印"の発現を強く誘導することを示しました（Sphingosylphosphorylcholine is a Potent Inducer of ICAM-1, JID, 1999）。SPCは、白血球を肌に呼び寄せ、炎症を後押しする引き金にもなっていたのです。

・2003年：岡本らが、アトピー肌の角層で実際にSPCが増えていることを高感度な手法で確認。SPCが増えるほどセラミドが減る、というきれいな反比例の関係を示しました（Okamoto, Imokawa et al., J Lipid Res, 2003）。

・2003年：石橋らが、もう一つのリゾ体であるグルコシルスフィンゴシンもアトピー肌に蓄積していることを報告（Ishibashi, Imokawa et al., Laboratory Investigation, 2003）。

つまり一つの異常酵素が、「セラミドを減らす」と「炎症・かゆみを促す」という二重の悪さを働いていた。

アトピーの乾燥と炎症が、一本の分子の糸でつながった瞬間でした。

そして"真犯人"の正体が判明する（2009年・2020年）

芋川博士は2009年、ここまでの一連の発見を一つの理論として総説にまとめました（A possible mechanism underlying the ceramide deficiency in atopic dermatitis, Journal of Dermatological Science, 2009）。

そして2020年、長年「正体不明の酵素」とされてきたスフィンゴミエリンデアシラーゼの実体に、ついに決着がつきます。
寺西、桑原、川島、芋川、野上らの研究で、この酵素が酸性セラミダーゼという既知の酵素のβサブユニット（部品）と同一であることが示されたのです（Sphingomyelin Deacylase ... Is Identical to the β-Subunit of Acid Ceramidase, International Journal of Molecular Sciences, 2020）。

約四半世紀越しに、容疑者にようやく本名がついた瞬間でした。

【前編のまとめ】――事件の構図が見えた

ここまでが、「なぜセラミドが減るのか」という"病気の側"の物語です。

整理すると、こうなります。

肌のバリアと水分保持を支えていたのは、水溶性の保湿成分ではなく脂質――とりわけセラミドだった（第2章）。
そのセラミドが、アトピーの肌では、症状のない部分でさえ減っていた（第3章）。
しかも材料も製造装置も無事なのに、だ。
真犯人は、材料を"間違った場所"で切って不良品（SPC・グルコシルスフィンゴシン）に変えてしまう異常酵素であり、その不良品は炎症やかゆみまで引き起こしていた（第4章）。

事件の構図は、ようやく見えました。
では…「ならば、どう補えばいいのか」。ここから先は"治す側"の物語です。

そして、その物語の中心にいるのが、この記事のそもそもの問い――「ヒト型じゃなきゃダメ？」――に対する、花王からの回答です。

自然界にほとんど存在しない分子を、人間がゼロから設計してつくった"擬似セラミド"。
それは本当に、肌のバリアを直せるのか。本物のセラミドに、機能で並べるのか。

その答えは、後編【擬似セラミドという答え】で、データとともにお見せします。

【後編】では、いよいよ"治す側"の物語に入ります。 自然界にほとんど存在しない分子を、人間がゼロから設計してつくった"擬似セラミド"。
それは本当に、肌のバリアを直せるのか――そして「ヒト型じゃなきゃダメ？」への回答を、データとともにお見せします。

▼後編はこちら

※本記事は、公開されている花王関連のセラミド研究論文を発表年順にたどり、 筆者が一般読者向けに再構成・解説したものです。一個人が調べた内容のため、 重要な研究を網羅できていない、解釈のニュアンスに誤りがある、あるいは 今後（他者の研究を含め）本記事の見解を更新しうる新たな知見が現れる 可能性があります。あらかじめご了承ください。 なお図表は引用元の体裁をそのまま転載せず、内容理解を助ける範囲での 記述にとどめています。

主要参考文献（前編・発表年順）

1. Imokawa G, Hattori M. A Possible Function of Structural Lipids in the Water-Holding Properties of the Stratum Corneum. J Invest Dermatol. 1985.

2. Imokawa G, Akasaki S, Hattori M, Yoshizuka N. Selective recovery of deranged water-holding properties by stratum corneum lipids. J Invest Dermatol. 1986.

3. Imokawa G, Akasaki S, Minematsu Y, Kawai M. Importance of intercellular lipids in water-retention properties of the stratum corneum: induction and recovery study of surfactant dry skin. Arch Dermatol Res. 1989.

4. Imokawa G, et al. Decreased Level of Ceramides in Stratum Corneum of Atopic Dermatitis: An Etiologic Factor in Atopic Dry Skin? J Invest Dermatol. 1991.

5. Imokawa G, Kuno H, Kawai M. Stratum Corneum Lipids Serve as a Bound-Water Modulator. J Invest Dermatol. 1991.

6. Holleran WM, Takagi Y, Imokawa G, et al. β-Glucocerebrosidase activity in murine epidermis. J Lipid Res. 1992.

7. Jin K, Imokawa G, et al. Analysis of β-glucocerebrosidase and ceramidase activities in atopic and aged dry skin. Acta Derm Venereol. 1994.

8. Jokura Y, Ishikawa S, Tokuda H, Imokawa G. Molecular Analysis of Elastic Properties of the Stratum Corneum by Solid-State 13C-NMR. J Invest Dermatol. 1995.

9. Murata Y, Imokawa G, et al. Abnormal Expression of Sphingomyelin Acylase in Atopic Dermatitis: An Etiologic Factor for Ceramide Deficiency? J Invest Dermatol. 1996.

10. Imokawa G, et al. Sphingosylphosphorylcholine is a Potent Inducer of ICAM-1 Expression in Human Keratinocytes. J Invest Dermatol. 1999.

11. Takagi Y, Imokawa G, Elias PM, Holleran WM, et al. β-Glucocerebrosidase activity in mammalian stratum corneum. J Lipid Res. 1999.

12. Higuchi K, Imokawa G, et al. The skin of atopic dermatitis patients contains a novel enzyme, glucosylceramide/sphingomyelin deacylase. Biochem J. 2000.

13. Ishibashi M, Imokawa G, et al. Abnormal Expression of Glucosylceramide Deacylase and Accumulation of Glucosylsphingosine in Atopic Dermatitis. Lab Invest. 2003.

14. Okamoto R, Imokawa G, et al. Sphingosylphosphorylcholine is upregulated in the stratum corneum of patients with atopic dermatitis. J Lipid Res. 2003.

15. Imokawa G. A possible mechanism underlying the ceramide deficiency in atopic dermatitis. J Dermatol Sci. 2009.

16. Teranishi Y, Imokawa G, Nogami-Itoh M, et al. Sphingomyelin Deacylase ... Is Identical to the β-Subunit of Acid Ceramidase. Int J Mol Sci. 2020.