Perforyna
| |||
| Identyfikacja | |||
| Symbol |
PRF1 | ||
|---|---|---|---|
| Inne nazwy i oznaczenia |
perforyna 1, perforin-1, PFP | ||
| HGNC | |||
| OMIM | |||
| Genetyka i fizjologia | |||
| Locus |
10q22.1 | ||
| Typ genu |
kodujący białko | ||
| Typ białka |
białko cytotoksyczne tworzące pory błonowe | ||
| Wydzielanie |
z ziarnistości cytotoksycznych limfocytów T i komórek NK | ||
| Funkcje |
udział w niszczeniu komórek zakażonych i nowotworowych, umożliwianie wnikania granzymów do komórek docelowych | ||
| Choroby |
rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna typu 2 (FHL2) | ||
Perforyna (ang. perforin, perforin-1) – białko cytotoksyczne zdolne do tworzenia porów w błonach biologicznych, odgrywające istotną rolę w odpowiedzi układu odpornościowego. Jest wytwarzana przede wszystkim przez limfocyty T cytotoksyczne (CD8+) oraz komórki NK (ang. natural killer). Uczestniczy w eliminowaniu komórek zakażonych patogenami wewnątrzkomórkowymi, szczególnie wirusami, a także komórek nowotworowych[1].
Perforyna jest przechowywana w wyspecjalizowanych ziarnistościach wydzielniczych limfocytów cytotoksycznych wraz z granzymami, czyli proteazami serynowymi uczestniczącymi w indukowaniu apoptozy. Po rozpoznaniu komórki docelowej zostaje uwolniona do przestrzeni międzykomórkowej, gdzie może tworzyć pory umożliwiające granzymom przedostanie się do wnętrza atakowanej komórki[1].
U człowieka perforyna 1 jest kodowana przez gen PRF1, zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 10, w regionie 10q22.1[2].
Budowa
[edytuj | edytuj kod]Perforyna należy do rodziny białek zawierających domenę MACPF (ang. membrane attack complex/perforin), występującą również w niektórych składnikach układu dopełniacza. Domena ta odpowiada za tworzenie struktur zdolnych do przenikania przez dwuwarstwę lipidową błony komórkowej[3].
W budowie perforyny wyróżnia się między innymi domenę MACPF oraz domenę C2, która uczestniczy w wiązaniu białka z błonami lipidowymi w sposób zależny od jonów wapnia (Ca²⁺). Obecność tych domen umożliwia perforynie zarówno rozpoznawanie odpowiednich powierzchni błonowych, jak i tworzenie struktur porotwórczych[3].
Podczas tworzenia porów pojedyncze cząsteczki perforyny łączą się w większe kompleksy, określane jako oligomery. Procesowi temu towarzyszą zmiany konformacyjne białka, umożliwiające przekształcenie fragmentów jego struktury w elementy przenikające przez błonę komórkową[4].
Badania z zastosowaniem mikroskopii krioelektronowej pozwoliły na określenie struktury porów tworzonych przez perforynę oraz scharakteryzowanie oddziaływań pomiędzy poszczególnymi podjednostkami białka. Wyniki tych badań umożliwiły dokładniejsze wyjaśnienie mechanizmu powstawania porów błonowych[4].
Mechanizm działania
[edytuj | edytuj kod]Podstawową funkcją perforyny jest udział w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od ziarnistości wydzielniczych limfocytów. Proces ten umożliwia precyzyjne niszczenie wybranych komórek, bez konieczności wywoływania rozległego uszkodzenia otaczających tkanek[1].
Mechanizm działania perforyny obejmuje następujące etapy:
- Rozpoznanie komórki docelowej – limfocyt T cytotoksyczny lub komórka NK rozpoznaje odpowiednią komórkę i nawiązuje z nią kontakt. W miejscu kontaktu może powstać synapsa immunologiczna.
- Uwolnienie ziarnistości cytotoksycznych – po aktywacji limfocytu dochodzi do skierowanego wydzielania zawartości ziarnistości, zawierających między innymi perforynę i granzymy.
- Wiązanie perforyny z błoną – w obecności jonów wapnia perforyna wiąże się z błoną komórki docelowej, a następnie ulega oligomeryzacji.
- Powstawanie porów – kompleksy perforyny tworzą otwory w błonie, zwiększające jej przepuszczalność.
- Dostarczenie granzymów – utworzone pory umożliwiają granzymom przedostanie się do cytozolu komórki docelowej, gdzie mogą one uruchamiać mechanizmy prowadzące do jej śmierci[5].
Pory tworzone przez perforynę mogą mieć charakter przejściowy. W badaniach nad limfocytami cytotoksycznymi wykazano, że komórka docelowa może uruchamiać proces naprawy uszkodzonej błony, jednak nawet krótkotrwałe zwiększenie jej przepuszczalności może wystarczyć do dostarczenia ilości granzymów niezbędnej do zainicjowania śmierci komórki[5].
Oprócz bezpośredniego przechodzenia granzymów przez pory w błonie komórkowej badano również mechanizmy obejmujące ich endocytozę i uwalnianie z przedziałów endosomalnych. Znaczenie poszczególnych dróg dostarczania granzymów było przedmiotem badań nad cytotoksycznością komórkową[1].
Rola w odpowiedzi immunologicznej
[edytuj | edytuj kod]Odporność przeciwwirusowa
[edytuj | edytuj kod]Perforyna uczestniczy w eliminowaniu komórek zakażonych wirusami. Limfocyty T cytotoksyczne rozpoznają komórki prezentujące odpowiednie antygeny wirusowe, a następnie mogą indukować ich śmierć poprzez uwolnienie perforyny i granzymów[1].
Mechanizm ten stanowi ważny element odporności komórkowej, ponieważ pozwala ograniczać rozprzestrzenianie się zakażenia poprzez usuwanie komórek, w których dochodzi do namnażania wirusów[1].
Rola w odporności przeciwnowotworowej
[edytuj | edytuj kod]Perforyna odgrywa również rolę w nadzorze immunologicznym nad komórkami nowotworowymi. Limfocyty T cytotoksyczne oraz komórki NK mogą rozpoznawać i eliminować komórki wykazujące nieprawidłowe cechy, w tym komórki podlegające transformacji nowotworowej[1].
Mechanizm zależny od perforyny i granzymów należy do podstawowych sposobów niszczenia komórek nowotworowych przez cytotoksyczne komórki układu odpornościowego. Jego funkcjonowanie ma także znaczenie dla badań nad immunoterapią nowotworów[1].
Udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej
[edytuj | edytuj kod]Cytotoksyczność zależna od perforyny uczestniczy nie tylko w usuwaniu zakażonych lub nowotworowych komórek, ale również w utrzymywaniu homeostazy układu odpornościowego. Eliminacja wybranych komórek immunologicznych może ograniczać nadmierną lub przedłużającą się aktywację odpowiedzi odpornościowej[1].
Znaczenie tego mechanizmu potwierdzają obserwacje chorób genetycznych, w których zaburzenia aktywności perforyny prowadzą do niekontrolowanej aktywacji komórek odpornościowych i rozwoju ciężkich stanów zapalnych[6].
Znaczenie kliniczne
[edytuj | edytuj kod]Zaburzenia syntezy lub funkcjonowania perforyny mogą prowadzić do upośledzenia cytotoksyczności limfocytów T i komórek NK. Jednym z najlepiej poznanych schorzeń związanych z tym białkiem jest rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna typu 2 (FHL2, ang. familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 2)[6].
Choroba ta jest spowodowana biallelicznymi patogennymi wariantami genu PRF1, prowadzącymi do niedoboru lub nieprawidłowego działania perforyny. Jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny[6][2].
Nieskuteczne usuwanie komórek docelowych może powodować utrzymywanie się nadmiernej aktywacji limfocytów T i makrofagów oraz nasilone wydzielanie cytokin prozapalnych. Prowadzi to do rozwoju ciężkiego zespołu hiperzapalnego, któremu mogą towarzyszyć między innymi długotrwała gorączka, powiększenie wątroby i śledziony oraz zaburzenia hematologiczne[6][7].
Związek mutacji genu PRF1 z rodzinną limfohistiocytozą hemofagocytarną wykazano w badaniu opublikowanym w 1999 roku w czasopiśmie „Science”. Badacze stwierdzili u pacjentów z tą chorobą mutacje genu kodującego perforynę, którym towarzyszyły zaburzenia aktywności cytotoksycznej limfocytów[6].
Poznanie funkcji perforyny przyczyniło się do lepszego zrozumienia mechanizmów regulujących odpowiedź odpornościową oraz znaczenia cytotoksyczności komórkowej w chorobach o podłożu immunologicznym[1].
Zobacz też
[edytuj | edytuj kod]Przypisy
[edytuj | edytuj kod]- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ilia Voskoboinik, James C. Whisstock, Joseph A. Trapani. Perforin and granzymes: function, dysfunction and human pathology. „Nature Reviews Immunology”. 15 (6), s. 388–400, 2015. DOI: 10.1038/nri3839. PMID: 25998963. (ang.).
- 1 2 PRF1 perforin 1 [Homo sapiens (human)]. National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2026-10-21]. (ang.).
- 1 2 Ruby H. P. Law, Natalya Lukoyanova, Ilia Voskoboinik. The structural basis for membrane binding and pore formation by lymphocyte perforin. „Nature”. 468, s. 447–451, 2010. DOI: 10.1038/nature09518. (ang.).
- 1 2 Marina E. Ivanova, Natalya Lukoyanova, Sony Malhotra. The pore conformation of lymphocyte perforin. „Science Advances”. 8 (6), s. eabk3147, 2022. DOI: 10.1126/sciadv.abk3147. PMID: 35148176. (ang.).
- 1 2 Jamie A. Lopez, Olivia Susanto, Misty R. Jenkins. Perforin forms transient pores on the target cell plasma membrane to facilitate rapid access of granzymes during killer cell attack. „Blood”. 121 (14), s. 2659–2668, 2013. DOI: 10.1182/blood-2012-07-446146. PMID: 23377437. (ang.).
- 1 2 3 4 5 Susan E. Stepp, Rémi Dufourcq-Lagelouse, Françoise Le Deist. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. „Science”. 286 (5446), s. 1957–1959, 1999. DOI: 10.1126/science.286.5446.1957. PMID: 10583959. (ang.).
- ↑ Kejian Zhang, Itziar Astigarraga, Yenan Bryceson i inni: Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. GeneReviews, NCBI Bookshelf, 2024-06-06. [dostęp 2026-10-21]. (ang.).
