イベルメクチンの試験はいかにして失敗するように設計されたか？〜メディアが取り上げた不適切な研究〜

コロナの治療におけるイベルメクチンの有効性は証明されているにもかかわらず、一流雑誌に掲載されたいくつかの研究ではそうではないと結論付けられている。
どのデータを信用すべきなのだろうか？

Yuhong Dong医学博士

コロナの治療にイベルメクチンを使用するかどうかについては、現在も議論が続いている。
中心的な対立点は、多くの医師がイベルメクチンの使用で成功を収めたと報告している一方で、主要学術誌に発表されたいくつかの研究では、実際には効果がないことが示唆されていることである。

FDAは最近、イベルメクチンに関する誤った情報を削除しているが、イベルメクチンの有効性に関しては、エビデンスがないという当初の立場を維持している。

イベルメクチンを信頼する人々は、効果がないことを示す研究は詐欺であると主張し、一方、コロナの治療にイベルメクチンを使用することに懐疑的な人々は、それを反科学の陰謀論とみなしている。

数十年にわたり抗ウイルス薬の臨床試験を行ってきた専門家として、私はイベルメクチンの無効性を主張する研究を深く掘り下げてみることにした。

その結果、私は衝撃を受けた。

レガシーメディアは効果がないと報告

数多くの前臨床試験により、イベルメクチンはコロナに対して、ウイルス感染への初期影響からウイルスが私たちの体内で引き起こす病理学的変化まで、幅広い影響を及ぼすことが判明している。

イベルメクチンは、私たちの細胞におけるSARS-CoV-2の付着、拡散、複製といったライフサイクル全体を阻害する（1、2、3）

さらに、イベルメクチンは抗炎症作用と臓器保護作用があり、コロナに関連した重度の肺障害や急性呼吸窮迫症候群、心臓関連の合併症、血栓から身を守る可能性がある。

イベルメクチンは、パクスロビド、モルヌピラビル、レムデシビルなど、ウイルスのみを標的とし、抗炎症作用や臓器保護作用がない他の薬剤の抗ウイルス作用を上回る効果が承認されている。
モノクローナル抗体はそれぞれの変異型に特異的なものを作らなければならず、非常に高価である。

製薬業界では、医薬品の有効性と安全性を評価するために、そのメカニズムが実証された後に臨床試験が行われるのが一般的である。
臨床試験には観察試験と介入試験の2種類がある。

観察研究は薬剤の効果を分析するために、医師が臨床、病院、または地域社会で実施することが多い。
データは、臨床現場で観察される通りに、最小限の干渉で収集される。

製薬会社は、米国食品医薬品局（FDA）の定める承認基準を満たす介入試験を実施することが義務付けられている。
無作為化臨床試験（RCT）は、このような要件を満たすために頻繁に利用されている。
この種の試験は常識と考えられており、ある患者群に特定の薬剤を投与し、もう一方の群には投与しないよう無作為に割り付け、結果を比較する。

法的にも医学的にも、イベルメクチンはコロナの治療に適応外で処方することができる。

多くの医師がイベルメクチンの治療効果を認めているが、メディアは特に、コロナの治療に効果がないと結論づけたいくつかのRCTのデータを取り上げている。

しかし、これらのRCTではいくつかの重要な点が見落とされていた。

不適切な投与

薬剤の治療効果は、薬剤が体内で適切な濃度に達し、数日間その濃度が維持され、十分な時間が経過して初めて観察される。

イベルメクチンが無効とされたRCTでは、『不適切な投与』が大きな問題となった。

推奨用量

メルク社のイベルメクチン（商品名ストロメクトール）の添付文書によると、寄生虫疾患の治療には0.2mg/kgの単回経口投与が公式に推奨されている。
コロナの公式用量はない。

コロナの治療に推奨されるイベルメクチンの投与量は、世界中の医師の臨床経験に基づいている。

Front Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）のガイドラインでは、曝露直後にイベルメクチン0.4mg/kgを毎日服用することを推奨している。
累積投与量が200mgを超えると、コロナに感染するリスクはほぼゼロになることが示されている。

複数の効能を持つ薬剤では、疾患ごとに投与量が異なるのが一般的である。

さらに、イベルメクチンは空腹時よりも食事と一緒に摂取した方が生物学的利用率が2.6倍高くなるため、食事と一緒に摂取すべきである。
メルク社の添付文書（2022年5月改訂版）もこれを支持し、次のように述べている。

「高脂肪食後に30mgのイベルメクチンを投与すると、絶食状態で30mgのイベルメクチンを投与した場合と比較して、生物学的利用能が約2.5倍増加した」

FLCCCのガイドラインでも、イベルメクチンは吸収を高めるために食事と一緒に、あるいは食事直後に服用することが推奨されている。

しかし、この重要な投与情報は、Prescribers' Digital ReferenceまたはPDRとして知られる一般的に使用されている医薬品処方情報には反映されていない。

「医師が処方した錠数を、空腹時に水と同時に服用すること。錠剤を服用する前後2時間は、いかなる食物も口にしないでください」

つまり、空腹時に服用すると、推奨量の40％しか摂取できないことになる。
体重の多い患者の場合、投与量不足の影響はさらに大きくなる可能性がある。

RCT試験で不適切な投与が行われていた

3月に発表された最新のPRINCIPLE試験では、イベルメクチンは0.3mg/kgで3日間しか使用されなかった。
さらに、この試験ではイベルメクチンを食事なしで投与するようにデザインされており、参加者はイベルメクチン投与の前後2時間は食事をとらないようにアドバイスされた。

2022年10月にJAMA誌に発表された別のRCT ACTIV-6では、プロトコルにあるように、イベルメクチンは絶食状態で投与された。

「イベルメクチンは空腹時に水（食前30分または食後2時間）と一緒に服用する」

イベルメクチンは0.4mg/kgを3日間投与と報告されているが、これは本来あるべき期間よりはるかに短い。
しかし、付録16.3.3のプロトコル表4では、正確な投与量は0.269mg/kgと低く、0.4mg/kgは実際には投与量の上限に過ぎず、実際の投与量ではない。

世界的に認知されている試験ガイドラインICH Good Clinical Practiceによれば、臨床試験は倫理原則を遵守しなければならない。
これを怠れば、試験の不正行為または詐欺とみなされ、誠実性の原則に反することになる。

2021年3月に発表され、JAMA誌に掲載された別の研究では軽度のコロナ患者に対して空腹時に0.3mg/kgを5日間摂取することを示唆し、同じ間違いを繰り返した。

2022年3月にNEJM誌に掲載されたTOGETHERとして知られるRCT研究では、イベルメクチンをわずか3日間で0.4mg/kgと過少投与し、食事との併用については言及されていない。
それにもかかわらず、この低用量でも、イベルメクチンはプラセボと比較して入院率、死亡率、人工呼吸器の必要性を依然として減少させました。

過少投与にもかかわらず臨床的改善

設計に大きな欠陥があるこれらのRCT研究に基づいて、イベルメクチンが効果がなかったと結論付けるのは不適切です。
研究デザインが不十分であったにもかかわらず、イベルメクチンは臨床上の利点を示し、命を救った。

PRINCIPLE研究では、自己申告による回復期間は、イベルメクチン群の方が通常の治療よりも短く、短縮の中央値は2.06日でした。
統計分析により、事前に定義された優位性基準を満たしていることがわかりました。

さらに、分析では、イベルメクチンがコロナ感染症関連の入院と死亡を効果的に減少させたことが示された。
イベルメクチン群では2,157人の患者のうち入院または死亡を経験したのはわずか1.6%であったのに対し、通常の治療群では3,256人の患者のうち4.4%でした。

たとえ低用量のイベルメクチンであっても、命を救う可能性があることが実証されています。
しかし、著者らは「コロナ感染症に対するイベルメクチンは、回復、入院、または長期的な転帰において臨床的に意味のある改善をもたらす可能性は低い」と結論付けた。

一方、報告書の付録には、すべての症状、全身の体調不良、筋肉痛、頭痛を軽減するのに要した時間など、イベルメクチンで治療された患者における臨床上の利点の記録が数十件含まれている。
症状の改善も持続し、重症度も軽減されました。
驚いたことに、この記事の執筆中にソースPDFがWeb サイトから削除されました。

前述の2021年にJAMA誌に掲載された研究では患者の投与量が不足していましたが、イベルメクチンによる治療により回復時間が2日短縮されました。
ACTIV-6研究では、イベルメクチン治療を受けた患者 817人では静脈血栓イベントが1件のみ報告されたのに対し、プラセボ治療を受けた患者774人では静脈血栓イベントが5件報告されました。

統計的失敗

RCTにおける治療効果の定義は、現実の観察研究で議論されているものとは異なる可能性があることに注意することが重要である。

臨床試験の結果が明らかな効果を示していても、統計学的な効果の定義により、結論が効果なしと解釈されることもある。

統計の解釈は、通常、複雑な数学的モデルや、特定の議題を支持するために操作可能な数値データを含むため、困難な場合がある。
とはいえ、この議論では、すべての研究が良心的かつ操作的な意図なしに実施されていると仮定しよう。

軽度から中等度のコロナ患者を対象とした無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験では、イベルメクチン群では55例中1例も死亡しなかったのに対し、プラセボ群では57例中4例が死亡した。
この結果、0％対7％の比較となった。
さらに、侵襲的人工呼吸を必要とした患者は、プラセボ群の8.8％に対し、イベルメクチン群ではわずか1.8％であった。

つまり、イベルメクチンは死亡リスクを100％減少させ、人工呼吸器の必要性を80％減少させたのである。

しかし、この論文では死亡率の比較や人工呼吸器の必要性のp値（確率値）が0.102（表2）と示されておらず、これは統計学的に有意差があるとされる基準値0.05よりも高い。

P値は一般的に「帰無仮説」の検定と測定に使用されるもので、2群間で研究されている効果に差が存在しないとするものである。
P値が0.05以下であれば、その所見は統計的に有意であり、公表する価値があるとみなされる。

この研究のp値は0.05以上であったため、重要ではないと判断された。
従って、著者らはこの差は統計的に重要でないとし、イベルメクチンは「わずかな効果しか示さなかった」と結論づけた。

死亡率を100％減少させたり、人工呼吸器の必要性をを80％減少させたりすることが、どうして「限界的効果」と解釈できるのか？

2022年にJAMA Internal Medicine誌に発表されたI-TECH試験では、イベルメクチンを投与された患者の死亡率は1.2％であったのに対し、比較群では4％であった。

p値は0.09であり、0.05より高かったので、前回の研究と同じ結論が出された。

コロナで死亡したと報告された700万人の患者にイベルメクチンを投与していれば、I-TECH試験で死亡率が70％減少したことから推定すると490万人の命が救われた可能性があり、PRINCIPLE試験で死亡率が64％減少したことから推定すると450万人の命が救われた可能性がある。

イベルメクチンの救命の可能性は、不必要な統計的閾値によって妨げられてきた。
統計的有意性の問題は広く存在し、しばしば科学者の間に混乱を引き起こしている。

2016年のネイチャー誌の論文は、p値の誤用について懸念を示した。
同誌の2019年のコメントでは、「統計的有意性の誤用は、科学界と科学的助言を信頼する人々に多くの害を及ぼしている」と述べられている。

著者らは、統計的有意性を用いて「Yという薬は効かない」というような、薬の有効性に関する結論を出すことをやめるよう呼びかけ、そのような結論は、命を救う可能性のある薬を排除する結果になりかねないと警告している。

著者らは次のようにも書いている。

「P値が0.05などのしきい値より大きいからといって、『差がない』とか『関連がない』と結論づけるべきでは決してないのです」

選択バイアス

医師を含む多くの人は、介入研究、特にRCTには多くのバイアスがかかりやすく、中でも選択バイアスは最も重大なバイアスの一つであることを知らないかもしれない。
群間割り付けが予想されるために適格と思われる患者を除外することは、選択バイアスにつながる可能性がある。

コロナの早期治療が効果的な結果を得るために極めて重要であることは常識である。
治療開始が早ければ早いほど、より効果的である。
コロナに対して承認されているこれらの抗ウイルス薬は、コロナ感染後すぐに、通常は症状発現後数日以内に使用される。

例えば、パクスロビドとモルヌピラビルの登録試験では、症状発現からわずか3〜5日以内に患者を治療している。

しかし、PRINCIPLE試験では、イベルメクチンは症状発現から14日以内の患者に使用されたのに対し、ACTIV-6では感染から平均6日後の患者に使用された。

重症の腎臓病患者は抗ウイルス治療に反応しにくいため、通常、第3相試験から除外される。
このアプローチはレムデシビル（プロトコル）、モルヌピラビル（プロトコル）、パクスロビド（プロトコル）で採用されている。
しかし、このような標準的な除外基準はACTIV-6やPRINCIPLE試験のプロトコルでは採用されていない。

なぜイベルメクチンはこれらの臨床試験で不当な扱いを受けたのだろうか？

RCTのスポンサーが大手製薬会社である場合、研究機関は通常製薬会社に雇われるか資金提供を受けているため、しばしば金銭的な利害の対立が生じることはよく知られている。
富と倫理がしばしば競合するこの世界で、どれだけの人が金銭的誘惑に負けず、道徳的原則に忠実でいられるだろうか？

「隠された意図によるバイアス」とは、質問に答えるためではなく、望ましい結果を実証するために試験が行われる場合に起こる。
言い換えれば、「自分が見つけたいことが示されないなら、裁判をするな」ということである。

利益動機なしに証明される

FDAの承認を得るためにRCTを実施するには資金が必要である。
すべての医薬品は、医師、データベース管理者、アシスタントで構成される専門家チームによって管理されなければならない。
専門家は資金を確保し、治験責任医師をリクルートし、試験を実施する病院を見つけなければならない。
運営チームは試験を実施し、データを分析し、FDAの承認を得なければならない。

イベルメクチンはジェネリック医薬品であり、収益性の高いマーケティングや製薬スポンサーがないため、保健当局、データ、顧客との新規申請を組織化し、体系的に管理することは困難である。

とはいえ、世界中の医師がイベルメクチンを使用して患者を助け、貴重なデータを収集している。

ウェブサイトc19ivm.orgは、コロナ治療にイベルメクチンが一貫して有効であることを証明する102件の臨床試験のデータをまとめている。
デザイン上の欠陥が認められた4件のRCTなど、イベルメクチンについて否定的な結論を出した研究も含まれている。

分析の開始以来、イベルメクチンは一貫して有効性を示しています。
このメタ分析は、対象となるすべてのイベルメクチン研究の徹底した透明性のあるリアルタイム分析を提供しています。

この試験は29カ国の医師または科学者1,139人によって142,307人の患者を対象に実施された。
研究全体のうち、86件は128,787人の患者を対象としたピアレビューを受けており、49件は16,847人の患者を対象としたランダム化比較試験であった。

比較群を対象とした研究では、イベルメクチンはコロナ感染症のリスクを81%、死亡率を49%、ICU入室を35%、人工呼吸器の使用を29%、入院を34%低下させることが示されました。

対照群と比較して、感染前の予防策としてイベルメクチンを使用すると、コロナ感染の最も重篤な臨床転帰が85%減少した。
イベルメクチンは、コロナ感染症の初期段階で使用された場合、病気の重症度を62%軽減し、後期段階で使用された場合、臨床的重症度を39%軽減しました。
臨床的重症度は、死亡、換気、病気の進行、または入院によって測定されます。

全体像を考える

これらの研究の立案者がイベルメクチンの投与量を知らなかったとは考えにくい。
以上のような分析にもかかわらず、イベルメクチンの投与量不足や不利な試験デザインの背景には、科学を超えた要因が関係している可能性がある。

新薬やワクチンは、既存の有効な治療法があれば緊急使用承認（EUA）を得ることはできない。
この事実だけでも、多くの決定に影響を与えた可能性がある。

NIHのウェブサイトには、コロナの治療にイベルメクチンを使用しないことを推奨する根拠として、デザイン上の欠陥（あるいは不正の可能性）があると私が判断したRCTのみが掲載されている。

コロナの治療にイベルメクチンが有効であることを示す査読済みの研究は、説明もなく撤回され、医師たちは悪者扱いされ、検閲を受け、真実を語ったことを理由に晒し者にされた。

ニューヨーク・タイムズ紙やCNNなどのレガシー・メディアは、不完全で不適切に解釈された臨床試験を報道し、イベルメクチンの効果を正確に伝えることができなかった。

イベルメクチンの問題を検証する際には、陰謀や誤った情報として片付けるのではなく、心を開いて全体像を検討することが重要である。
そうすることで、より多くの情報に基づいた決断を下すことができ、結果的に命を救うことができるのである。