伝播について②

平成 29 年度 厚生労働行政推進調査事業
（医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス政策研究事業） 「異種抗原を発現する組換え生ワクチンの開発における品質／安全性評価の ありかたに関する研究」総合報告書より抜粋

感染症の予防を目的とした組換えウイルスワクチンの開発に関する考え方

7. 臨床評価に関して留意すべき点
(1) 排出及び第三者への伝播に係る評価の考え方
組換えウイルスワクチンはヒト体内で目的遺伝子が発現し、抗原提示を行う能力を保持し ており、被接種者から排出された組換えウイルスが新生児、妊婦及び免疫抑制状態の患者 等へ伝播した場合には重篤な毒性が発現する可能性がある。非増殖型組換えウイルスワク チンの場合であっても、ヒトの体内において増殖しないことを確認し、新生児、妊婦及び 免疫抑制状態の患者等への伝播の可能性が低いことを評価しておく必要がある。一方、増 殖型組換えウイルスワクチンの場合には新生児、妊婦及び免疫抑制状態の患者等への伝播 リスクが高いことが想定される。このために、ウイルス排出については、慎重に評価すべ きである。

1. はじめに
遺伝子組換え技術やバイオテクノロジーの進歩により、従来の技術では製造が困難とされ ていた感染症の予防を目的としたワクチンの開発が進められている。これらの技術の中に はリバースジェネティックス法のように、遺伝子組換え技術を用いて迅速にウイルスを作 製するものも含まれている。一方で、遺伝子治療で用いるウイルスベクターのように、目 的となる遺伝子を発現するワクチンの開発も進められている。このような感染症の予防を 目的とした遺伝子組換えウイルスを有効成分とするワクチン（以下、「組換えウイルスワク チン」という。）は、従来のワクチンのように抗原となるタンパク質やウイルス粒子を接種 するのではなく、目的の遺伝子を組み込んだウイルスを直接接種する。これにより、ウイ ルス感染と類似した作用機序により免疫を惹起するため、持続的に液性免疫と細胞性免疫 の両方の免疫刺激を引き起こすことが可能で、従来のワクチンよりも高い免疫反応を惹起 することが期待されている。特に、エボラウイルス、HIV 等の公衆衛生上の大きな脅威と なり得るが現在有効なワクチンが承認されていない病原体に対する組換えウイルスワクチ ンの開発が試みられており、その実用化が期待されている。また、海外の一部の国ではデ ングウイルス、日本脳炎ウイルス等に対する組換えウイルスワクチンが既に承認されてい る事例もある。 開発が進められている組換えウイルスワクチンは、その高い有効性が期待される一方で、 新生児、妊婦及び免疫抑制状態の患者等へ接種された場合の安全性は従来のワクチンとは 大きく異なる可能性がある。特に、増殖性のある組換えウイルスワクチンを用いる場合に は、第三者への伝播の可能性が高くなり、ウイルス排出による安全性リスクを慎重に評価する必要がある。このため、組換えウイルスワクチンにおいては、従来のワクチンとは異 なる品質、非臨床、臨床評価及び安全性確保の対策を追加する必要があると考える。 本ガイダンスは、「感染症予防ワクチンの臨床試験ガイドライン」及び「感染症予防ワクチ ンの非臨床ガイドライン」を補完し、組換えウイルスワクチンの開発に特有の品質、非臨 床及び臨床評価に関する留意点を示したものである。

2. 目的
（中略）

3. 適用範囲
（中略）
● 遺伝子組換え技術を用いて外来遺伝子を組込むことによって抗原性、病原性又は 増殖性を改変したウイルス（以下、「組換えウイルス」）を有効成分とするもの。
●組換えウイルスの接種により、被接種者の体内で目的抗原を発現することによっ て、免疫原性が発揮されるもの。
（中略）
また、遺伝子組換え技術を用いて製造されたもの であっても、組換えウイルスが自然界に存在するウイルスと同等の遺伝子構成とみなせる もの（ナチュラルオカレンス）、及び遺伝子発現構成体、mRNA 等を有効成分とする核酸由来のワクチンには適用されないが、考え方の一部が適用可能な場合があるため、必要に応 じて当局へ相談すること。
（以下略）

今回我々は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチン（BNT162b2）の2回目の投与後に発症した、集密性斑状丘疹状紅斑を呈した86歳の日本人女性を報告する。彼女の皮膚病変は時間の経過とともに広がり、3 か月以上続きました。驚くべきことに、発症から100日後の病変の免疫組織化学的染色により、真皮深部の血管内皮細胞とエクリン腺によって発現される新型コロナウイルス感染症スパイクタンパク質が明らかになった。彼女には新型コロナウイルス感染症のエピソードがなかったため、スパイクタンパク質はmRNAワクチンに由来する可能性が高く、それが彼女の皮膚病変の発症と持続の原因である可能性があります。彼女の症状は長期にわたり、プレドニゾロンの経口投与が行われるまで難治性でした。

ICH見解「ウイルスとベクターの排出に関する基本的な考え方」について　(平成27年6月23日)　(事務連絡)