核酸医薬シリーズ全10回(3回目)
【第3回】中枢神経系（CNS）×核酸医薬
Episode 3: Central Nervous System (CNS) and Nucleic Acid Therapeutics
はじめに
Introduction
日本語
中枢神経系（CNS）は、
低分子医薬・抗体医薬が最も苦戦してきた領域である。
血液脳関門（BBB）
疾患進行が不可逆的
原因が分子レベルで不明確
しかし核酸医薬は、
「原因遺伝子が明確なCNS疾患」 において、
これまで不可能だった治療を現実のものにした。
English
The CNS has historically been one of the most challenging areas for drug development due to:
The blood–brain barrier (BBB)
Irreversible disease progression
Poorly defined molecular causes
Nucleic acid therapeutics have changed this landscape by enabling direct intervention in genetically defined CNS diseases.
なぜCNSは核酸医薬と相性が良いのか
Why CNS Diseases Are Suitable for Nucleic Acid Therapeutics
日本語
一見すると、CNSは核酸医薬に不向きに見える。
しかし実際には、以下の理由で最適な適応領域となっている。
原因遺伝子が明確な疾患が多い
局所投与（髄腔内投与）が許容される
少量・長期作用で治療効果が出る
疾患修飾治療（DMT）が求められている
👉 特に②と④は、CNS特有の事情であり、核酸医薬の強みと完全に一致する。
English
Although CNS diseases appear unsuitable at first glance, they are in fact ideal because:
Many have well-defined genetic causes
Local delivery (intrathecal injection) is clinically acceptable
Small doses with long duration are effective
There is strong demand for disease-modifying therapies (DMTs)
These factors align perfectly with the strengths of nucleic acid therapeutics.
代表的標的①：SMN2
Representative Target 1: SMN2
日本語
SMN2 は、核酸医薬が
「RNAを修飾することで疾患を治療できる」 ことを世界で初めて示した標的である。
疾患：脊髄性筋萎縮症（SMA）
病態：SMN1欠損、SMN2のスプライシング異常
戦略：ASOによるスプライシング制御
重要なのは、
遺伝子を抑えるのではなく「正しく作らせる」 点である。
👉 核酸医薬は「ノックダウン薬」ではないことを証明した。
English
SMN2 was the first global proof that RNA modulation can treat disease.
Disease: Spinal muscular atrophy (SMA)
Pathology: SMN1 loss, SMN2 splicing defect
Strategy: ASO-mediated splicing correction
This demonstrated that nucleic acid drugs can restore function, not just suppress genes.
代表的標的②：HTT
Representative Target 2: HTT
日本語
HTT（ハンチンチン遺伝子） は、
「原因遺伝子そのもの」が疾患を引き起こす典型例である。
疾患：ハンチントン病
病態：CAGリピート延長による毒性タンパク質
戦略：ASO/siRNAによる発現抑制
低分子では
変異タンパク質を選択的に抑制できない
抗体では細胞内標的に届かない
👉 核酸医薬が唯一現実的な治療選択肢となった。
English
HTT is a textbook example of a disease caused directly by its gene.
Disease: Huntington’s disease
Pathology: Toxic CAG repeat expansion
Strategy: ASO/siRNA-mediated suppression
Neither small molecules nor antibodies can selectively address this pathology, making nucleic acid drugs uniquely viable.
代表的標的③：MAPT（Tau）
Representative Target 3: MAPT (Tau)
日本語
MAPT（Tau） は、アルツハイマー病をはじめとする
タウオパチーの中心分子である。
従来治療：対症療法中心
新潮流：疾患修飾治療（DMT）
Tauを核酸医薬で抑制する戦略は、
発症後も進行を遅らせる可能性を持つ。
👉 「治らない病気」を
👉 「進行を止める病気」へ変える試み。
English
MAPT (Tau) is a central molecule in tauopathies, including Alzheimer’s disease.
Traditional treatments: Symptomatic only
New paradigm: Disease-modifying therapy (DMT)
Tau suppression via nucleic acid therapeutics aims to slow disease progression even after onset.
CNS核酸医薬における最大の論点：安全性
The Key Challenge: Safety in CNS Applications
日本語
CNSでは、
オンターゲット毒性が最大の懸念となる。
生理的役割のある遺伝子をどこまで抑えるか
長期抑制による神経可塑性への影響
そのため、
可逆性
投与量調整
バイオマーカー管理
が不可欠である。
English
In CNS applications, on-target toxicity is the primary concern.
Key considerations include:
Degree of acceptable suppression
Long-term effects on neural plasticity
Reversibility, dose control, and biomarker monitoring are essential.
まとめ
Key Takeaways
日本語
CNSは核酸医薬の最重要フロンティア
原因遺伝子が明確な疾患ほど成功確率が高い
髄腔内投与は「制約」ではなく「武器」
👉 CNS核酸医薬は、
👉 「治療不可能」という概念を塗り替えつつある。
English
CNS is the most critical frontier for nucleic acid therapeutics
Genetically defined diseases offer the highest success probability
Intrathecal delivery is a strategic advantage, not a limitation
Nucleic acid drugs are redefining what is treatable in neurology.
引用・参考文献
References
Rinaldi C, Wood MJA. Antisense oligonucleotides: the next frontier for treatment of neurological disorders.Nat Rev Neurol. 2018
Finkel RS et al. Nusinersen versus sham control in SMA. N Engl J Med. 2017
Tabrizi SJ et al. Targeting Huntingtin Expression in Huntington’s Disease. N Engl J Med. 2019
DeVos SL et al. Tau reduction prevents neuronal loss in models of tauopathy. Sci Transl Med. 2017
Crooke ST et al. RNA-targeted therapeutics. Cell Metabolism. 2018
次回予告 / Next Episode
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