Studio clinico

La locuzione studio clinico (o trial clinico, dall'inglese) viene utilizzata in diversi contesti e talvolta con diversi significati.

Nell'accezione più generale si intende uno studio epidemiologico con cui si cerca di aumentare la conoscenza sull'incidenza, l'eziologia, la diagnosi e la terapia di uno stato morboso o del suo opposto, ovvero lo stato di salute; due casi tipici sono quando si cerca di dimostrare un'associazione statistica fra una malattia e un ipotizzato agente causale, oppure un'associazione tra una terapia per una malattia e un beneficio.

Nell'accezione più tradizionale uno studio clinico è un tipo di ricerca condotto per raccogliere dati sulla sicurezza e sull'efficacia di nuovi farmaci o di nuovi dispositivi.

Questi trial possono essere condotti solo dopo che siano state raccolte sufficienti informazioni sulle caratteristiche del prodotto e sulla sua sicurezza preclinica, e dopo che un comitato etico abbia dato garanzie sullo staff medico che seguirà ed effettuerà lo studio.

Molti trial clinici sono di piccole dimensioni: possono essere sponsorizzati da singoli medici o da piccoli gruppi di medici e sono progettati per rispondere a quesiti semplici e circoscritti. Nel campo delle malattie rare, il numero dei pazienti disponibili può essere il fattore limitante per la conduzione dei trial clinici.

In epidemiologia, gli studi osservazionali (studi di coorte e studi caso-controllo) forniscono prove meno solide degli studi controllati randomizzati. Negli studi osservazionali, i ricercatori osservano solo la correlazione tra il trattamento sperimentato dai partecipanti e il loro stato di salute o di malattia; uno studio controllato randomizzato è invece il metodo più efficace per dimostrare che un determinato trattamento causi gli effetti attesi sulla salute umana.

I trial clinici più comunemente eseguiti valutano nuovi farmaci, presidi, terapie biologiche, terapie psicologiche o altri tipi di intervento. Possono richiedere l'approvazione dell'autorità nazionale regolatrice per l'immissione sul mercato dei farmaci o dei presidi, o per un nuovo dosaggio di un farmaco, prima dell'uso sui pazienti. Vengono qui riportati alcuni esempi di progetti di trial clinico:

• accertamenti sulla sicurezza e l'efficacia di nuovi medicamenti o presidi, su uno specifico tipo di paziente (ad esempio pazienti cui è stata diagnosticata la malattia di Alzheimer)
• accertamenti sulla sicurezza ed efficacia di differenti dosi di un farmaco già utilizzato comunemente (ad esempio dosi di 10 mg anziché dosi di 5 mg)
• accertamenti sulla sicurezza e l'efficacia di farmaci o presidi per nuove indicazioni, ovvero malattie per le quali il farmaco non sia ancora stato specificatamente approvato
• accertamenti per valutare se i nuovi medicamenti o presidi siano più efficaci per la condizione del paziente, rispetto a farmaci/presidi già utilizzati da tempo e considerati come il rimedio o il presidio standard
• confronto dell'efficacia, su pazienti con una determinata malattia, di uno o più interventi già approvati o di pratica comune (ad esempio, presidio A contro presidio B, oppure terapia A contro terapia B)

Storia

I trial clinici furono introdotti per la prima volta da Avicenna nel Canone della medicina nel 1025. Egli espose le regole per l'uso sperimentale e per i test con i farmaci, scrivendo una guida precisa per la sperimentazione sia nel processo di scoperta sia in quello di prova dell'efficacia di farmaci e sostanze chimiche. Avicenna espose le seguenti regole e principi per testare l'efficacia di nuovi farmaci, che ancora formano la base dei trial clinici moderni:

1. Il farmaco deve essere privo di qualsiasi componente estranea.
2. Esso deve essere utilizzato su una malattia semplice, non composita.
3. Il farmaco deve essere testato con tipi contrari di malattia, perché a volte un farmaco cura una malattia per le sue qualità essenziali e un'altra per le sue qualità accidentali.
4. La qualità del farmaco deve corrispondere alla forza della malattia: esistono farmaci il cui calore è minore della freddezza di alcune malattie, cosicché essi potrebbero non avere effetto su tali malattie.
5. Il tempo di azione deve essere osservato con attenzione, affinché l'essenziale e l'accidentale non vengano confusi.
6. L'effetto di un farmaco deve manifestarsi costantemente o, nella maggior parte dei casi, deve essere considerato un effetto accidentale.
7. L'esperimento deve essere condotto su un corpo umano: testare un farmaco su un leone o su un cavallo non dimostra nulla circa il suo effetto sull'uomo.

Uno dei più famosi trial clinici fu la dimostrazione di James Lind del 1747 secondo cui l'acido ascorbico cura lo scorbuto. Egli comparò gli effetti di varie sostanze acide, dall'aceto al sidro, in un gruppo di marinai malati, e osservò che i membri del gruppo a cui venivano somministrati arance e limoni guarivano evidentemente dallo scorbuto in sei giorni.

Frederick Akbar Mahomed, che lavorò al Guy's Hospital a Londra, diede contributi fondamentali allo sviluppo dei trial clinici con i suoi studi dettagliati, distinguendo la nefrite cronica con ipertensione secondaria dalla cosiddetta ipertensione essenziale. Fondò inoltre la The Collective Investigation Record for the British Medical Association, un'organizzazione che raccoglieva dati forniti da medici che praticavano al di fuori dell'ambiente ospedaliero, precursore dei moderni trial collaborativi.

Agli inizi degli anni '80 si iniziò a considerare fattibile l'armonizzazione dei protocolli clinici tra gli Stati dell'Unione europea. Allo stesso tempo, la coordinazione tra Europa, Giappone e USA portò a un'iniziativa di regolazione dell'industria per l'armonizzazione internazionale, chiamata dopo gli anni '90 Conferenza internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano. Attualmente la maggior parte dei trial clinici segue le linee guida ICH, "volte ad assicurare che medicine di buona qualità, sicurezza ed efficacia siano sviluppate e registrate nel modo più efficiente e con il miglior rapporto costo-efficacia. Queste qualità sono ricercate nell'interesse del consumatore e della salute pubblica, per prevenire la duplicazione non necessaria degli studi clinici negli umani e per minimizzare l'uso del test su animali senza compromettere i doveri di regolamentazione sulla sicurezza ed efficacia".

Classificazioni

Classificazione metodologica

Gli studi clinici possono essere classificati in base alla metodologia sperimentale utilizzata in:

• Studi osservazionali:
  • Analitici o eziologici: servono ad analizzare associazioni tra fattori di rischio (determinanti) o fattori protettivi e la patologia in studio. Si suddividono in:
    • Studi longitudinali: studi di coorte, divisi in prospettici e retrospettivi (studi a coorte storica); studi caso-controllo (solo retrospettivi), inclusi gli studi caso-controllo nidificati
    • Studi trasversali (studi di prevalenza)
  • Studi di correlazione geografica o temporale
  • Descrittivi
    • Serie di casi: descrizione di uno o più casi di una determinata malattia, effettuata in particolare per le sue peculiarità o per la novità
    • Studi ecologici: descrizione delle caratteristiche di tutta la popolazione rispetto a una determinata qualità o malattia, a partire dai registri di popolazione esistenti
    • Distribuzione spaziale
    • Andamento temporale
• Studi sperimentali: studi di intervento che valutano gli effetti di un nuovo trattamento su un gruppo di soggetti o in una comunità
  • Trial sul campo
  • Trial di interventi di comunità
  • Trial controllati randomizzati: sperimentazioni cliniche eventualmente in doppio cieco, con placebo e/o a dose variabile
• Studio monocentrico/multicentrico, nazionale, internazionale
• Studio prospettico e/o retrospettivo

Classificazione temporale

• Studio longitudinale: si realizza con dati ottenuti nel susseguirsi del tempo e può essere retrospettivo o prospettico
  • Studio longitudinale retrospettivo: effettuato con dati del passato
  • Studio longitudinale prospettico: raccoglie all'inizio i dati riferiti al momento corrente, per poi seguirne l'evoluzione nel tempo
• Studio trasversale: si realizza con dati ottenuti in un momento preciso (letteralmente si "taglia trasversalmente")

Classificazione a seconda del gruppo studiato

• L'unità studiata è la popolazione: studio ecologico o di correlazione
• Le unità dello studio sono gli individui: comunicazione di un caso (case report), studio di serie di casi, studio trasversale, studio longitudinale

Classificazione a seconda dello scopo

Il National Institutes of Health suddivide i trial in 6 tipi differenti:

• Trial preventivi: individuano il modo migliore di prevenire una malattia in persone che non l'hanno mai avuta (prevenzione primaria); l'approccio può includere farmaci, vaccini, vitamine, minerali o cambiamenti dello stile di vita.
• Trial di screening: studiano metodiche di prevenzione secondaria (diagnosi precoce in soggetti a rischio asintomatici).
• Trial diagnostici: cercano test o procedure migliori per diagnosticare una particolare malattia o condizione.
• Trial terapeutici: testano trattamenti sperimentali, nuove combinazioni di farmaci e nuovi approcci di terapia chirurgica o radiante.
• Trial sulla qualità della vita (Supportive Care Trials): esplorano come migliorare comfort e qualità della vita per individui affetti da una malattia cronica.
• Trial a uso compassionevole: forniscono terapie sperimentali prima che abbiano raggiunto l'approvazione finale dell'FDA, per pazienti per i quali altre terapie sono risultate fallimentari; normalmente richiedono l'approvazione dell'FDA caso per caso. In Italia l'uso compassionevole è regolamentato da un decreto ministeriale.

Gli studi osservazionali

Uno studio osservazionale mira a dimostrare i possibili effetti di vari fattori di rischio o protettivi su un gruppo di persone, osservando gli eventi che si verificano senza alcun intervento da parte dello sperimentatore.

Ciò è in contrasto con gli studi sperimentali, nei quali lo sperimentatore introduce un nuovo fattore, ad esempio un farmaco, per studiarne l'effetto sulla popolazione osservata. In uno studio osservazionale i ricercatori osservano i soggetti ed effettuano misurazioni, senza intervenire attivamente nell'esperimento: un esempio è il Nurses' Health Study.

Uno studio osservazionale longitudinale effettua ripetute osservazioni dello stesso oggetto in un lungo periodo di tempo, solitamente decenni; in medicina è usato per individuare fattori di rischio per particolari malattie. Fra gli studi osservazionali longitudinali si distinguono studi di coorte e studi caso-controllo.

Studio di coorte

Uno studio di coorte (cohort study o panel study) studia una coorte — ovvero un gruppo che sperimenta un dato evento — in un periodo di tempo selezionato, e la osserva a intervalli. Permette di rilevare i possibili fattori di rischio di una popolazione e il suo follow-up. Consiste nel confronto della diversa incidenza di un determinato fenomeno, ad esempio una malattia professionale, fra il gruppo esposto al fattore di rischio e il gruppo non esposto.

È considerato uno dei metodi osservazionali più utili e idonei, assieme ai "caso-controllo", per indagare un rapporto causa/effetto.

Una coorte è un gruppo di persone che condividono una caratteristica comune o una simile esperienza in un determinato periodo di tempo (ad esempio anno di nascita, interruzione della scuola, perdita del lavoro, esposizione a un farmaco o vaccino). Il gruppo di comparazione può essere la popolazione generale da cui il gruppo di coorte è "ritagliato", oppure un'altra coorte con poca o nessuna esposizione alla sostanza in studio. Una popolazione a rischio per la patologia o l'evento in esame viene quindi seguita nel tempo per osservarne l'eventuale insorgenza.

Per ogni paziente è nota l'informazione sullo stato di esposizione durante tutto il periodo di follow up: un paziente può essere stato esposto a un farmaco in un determinato momento e non in un altro. Poiché l'esposizione della popolazione durante il follow-up è nota, è possibile calcolare il tasso d'incidenza. In molti studi di coorte che coinvolgono l'esposizione al farmaco, le coorti a confronto sono selezionate in base all'uso del farmaco e seguite nel tempo.

Gli studi di coorte sono utili quando serve conoscere il tasso d'incidenza di eventi avversi o di malattia (I.M.):
${I.\;M.}=\left({\frac {nuovi\;casi\;malattia\;in\;popolazione\;esposta}{nuovi\;casi\;malattia\;in\;popolaz.\;esposta+popolaz.\;a\;rischio\;nel\;periodo}}\right)$

Può però essere difficile reclutare un numero sufficiente di pazienti esposti a un farmaco d'interesse, come un farmaco orfano, o studiare eventi molto rari. Come negli studi caso-controllo, l'identificazione dei pazienti può provenire da grandi database automatizzati o da dati raccolti manualmente per lo studio specifico. Gli studi di coorte possono inoltre essere usati per esaminare i problemi di sicurezza in popolazioni speciali (anziani, bambini, pazienti con comorbidità, donne incinte), tramite un sovracampionamento di questi pazienti o stratificando la coorte quando il loro numero è sufficiente. Rappresenta lo studio analitico più potente per valutare i fattori di rischio, ma ha lo svantaggio di essere di lunga durata, difficile e costoso, e non è adatto per le malattie rare.

Studio di coorte prospettico

Si effettua seguendo nel tempo una popolazione selezionata (coorte), per osservare l'incidenza di un particolare evento. Il più famoso studio di coorte prospettico è il Framingham study.

Studio di coorte retrospettivo

Sono studi condotti sulla base di documentazione raccolta in passato, quindi già esistente prima della decisione di iniziare lo studio: si tratta di una ricerca d'archivio, in cui è nota l'esposizione passata dei soggetti, seguiti per un certo tempo osservando il numero di eventi.

Studio caso-controllo

Uno studio caso-controllo è utilizzato per identificare i fattori che possono contribuire a una condizione medica: si confronta un gruppo di soggetti con una certa malattia con un gruppo simile ma privo della malattia, valutando se vi siano state esposizioni o fattori di rischio.

Si risale quindi dall'esito (la malattia) all'esposizione, valutando se vi sia una differente incidenza di una determinata caratteristica o eziologia fra casi e controlli.

Questi studi sono relativamente poco costosi e sono usati frequentemente in epidemiologia, anche perché possono essere svolti da un solo o pochi ricercatori. Sono studi retrospettivi, poiché l'esposizione precede necessariamente l'esito, e riguardano più l'eziologia che gli esiti: possono correlare solo l'associazione, non la causalità. Mancano quasi sempre dati obiettivi sull'esposizione, dal momento che si riferisce a eventi del passato.

Tra i limiti vanno ricordate le molte possibili distorsioni: nella scelta dei casi, nella scelta dei controlli, la frequente mancanza di dati obiettivi sull'esposizione, e i diversi atteggiamenti degli osservatori nell'interpretazione dei dati.

Il più grande successo di questo tipo di studi fu la dimostrazione del legame tra tabacco e tumore al polmone, a opera di Sir Richard Doll e di altri ricercatori dopo di lui: Doll fu in grado di mostrare un'associazione statisticamente significativa tra i due fattori in un ampio studio caso-controllo. Gli oppositori, generalmente sostenuti dall'industria del tabacco, sostenevano correttamente che questo tipo di studio non potesse di per sé dimostrare un rapporto di causa-effetto, ma che solo un eventuale studio di coorte avrebbe potuto confermarlo. Attualmente è comunque accettato che il fumo di tabacco sia la causa di circa l'87% della mortalità per tumore ai polmoni negli USA.

Gli studi caso-controllo sono particolarmente utili per indagare un'associazione tra un farmaco e uno specifico evento avverso raro, così come i fattori di rischio per gli eventi avversi (ad esempio disfunzione renale o epatica, che possono modificare la relazione tra esposizione al farmaco ed evento avverso). In condizioni specifiche, uno studio caso-controllo può fornire il tasso d'incidenza assoluto dell'evento: se sono individuati tutti i casi di interesse (o una frazione ben definita) nell'area di raccolta ed è nota la frazione dei controlli proveniente dalla popolazione d'origine, si può calcolare un tasso d'incidenza.

	casi malati	controlli non malati
esposti	a	b
non esposti	c	d
totali	a + c	b + d

Un tipo particolare di case-control è il nested case-control study (studio caso-controllo nidificato), un ibrido tra il case-control e lo studio di coorte: offre una riduzione importante nel costo e nella fatica di raccolta ed elaborazione dei dati rispetto all'approccio "full cohort", con una relativa minore perdita di efficienza statistica, riducendo inoltre il recall bias e l'ambiguità temporale rispetto ai classici studi caso-controllo.

Lo svantaggio di questo tipo di studio è che le persone non affette da malattia individuate tra i controlli potrebbero non essere pienamente rappresentative della coorte originale, in caso di morte o di uscita dal follow-up di alcuni casi.

Studio osservazionale trasversale o cross sectional

Uno studio osservazionale trasversale o cross-sectional (o di prevalenza) si basa sull'osservazione di un fenomeno o di un evento clinico in un determinato periodo di tempo. È usato per studiare la prevalenza istantanea di una malattia oppure per misurare l'associazione tra un fattore di rischio e la malattia/condizione in esame.

I risultati, ovvero la prevalenza di una malattia (P.di M.), possono variare tra 0 e 1 (oppure tra 0% e 100%): ${P.di\;M.}=\left({\frac {N.\;eventi\;sanitari\;nell'istante}{N.\;eventi\;sanitari\;nell'istante+persone\;a\;rischio\;nell'istante\;d'osservazione}}\right)$

In questi studi si prendono campioni di popolazione e si rileva la prevalenza di una determinata malattia. Offrono risultati rapidi e sono economicamente poco onerosi, poiché non richiedono l'impiego di mezzi, tempo e personale per lunghi periodi.

D'altro canto non consentono di calcolare misure di incidenza (da non confondere con la prevalenza), né di associare con sicurezza un fattore di rischio a una malattia, non permettendo di verificare con certezza a quale fattore di rischio un "ammalato" sia stato esposto. Sono utili per descrivere il carico di una malattia in un dato momento e la distribuzione di una variabile, analizzando l'associazione fra una malattia e un fattore causale; sono inoltre poco costosi e di breve durata.

Gli studi trasversali possono essere pensati come un'istantanea di una malattia in una popolazione in un particolare momento, utile per misurare la prevalenza di condizioni acute o croniche. Tuttavia, poiché esposizione e stato di malattia sono misurati nello stesso momento, non è quasi mai possibile stabilire se l'esposizione precede o segue la malattia: il principale limite consiste quindi nel fatto che la relazione temporale tra esposizione ed esito non può essere identificata direttamente.

Lo studio trasversale può essere descrittivo o analitico:

• Studio trasversale descrittivo: ricerca la prevalenza di una malattia in un dato momento, "fotografando" un istante nel tempo per individuare gli stessi rapporti che uno studio di coorte coglierebbe nella loro evoluzione, ma a costi molto minori.
• Studio trasversale analitico: uno specifico gruppo viene osservato per vedere se una sostanza o un'attività, come il fumo, è correlata a un evento da indagare, ad esempio il cancro polmonare. Se un numero maggiore di fumatori sviluppa il tumore al polmone rispetto ai non fumatori, ciò supporta l'ipotesi di una correlazione tra le due variabili.

L'analisi trasversale, in generale, studia la relazione tra diverse variabili in un determinato momento.

Studi di correlazione geografica o temporale

Sono quasi sempre studi di mortalità per una certa malattia in due o più territori, dove la mortalità viene messa in rapporto con la diversa esposizione o distribuzione di uno o più fattori di rischio. I limiti principali sono lo scarso controllo della qualità dei dati, basandosi su statistiche correnti in cui i dati sono rilevati per altri scopi da altri osservatori, e la presenza di fattori confondenti e distorsioni.

Studi sperimentali

Sono utilizzati prevalentemente per valutare l'efficacia e gli eventi avversi di nuove terapie, e sono comunemente noti come studi controllati randomizzati o trial clinici.

Attualmente alcuni studi clinici in fase II e la maggior parte di quelli in fase III sono progettati come randomizzati, in doppio cieco e controllati:

• randomizzati: ogni soggetto dello studio è assegnato in modo casuale a ricevere uno dei trattamenti in studio oppure il placebo;
• in cieco: i soggetti non sanno quale trattamento ricevano;
• in doppio cieco: nemmeno i ricercatori sanno quale trattamento è somministrato a ciascun soggetto.

Lo scopo di questo "accecamento" è evitare, da un lato, che il soggetto che riceve la terapia sia influenzato dalla consapevolezza di stare ricevendo una determinata cura e, dall'altro, garantire l'imparzialità dello sperimentatore nel valutare gli effetti della terapia. Una forma di doppio cieco, chiamata "double-dummy", offre sicurezze aggiuntive contro errori o effetti placebo: a tutti i pazienti sono somministrati sia placebo sia dosi attive, in tempi differenti e alternati.

In uno "studio controllato" l'andamento clinico del gruppo che riceve il nuovo farmaco viene confrontato (controllato) con quello di un gruppo che non lo riceve, ma che deve ricevere invece la migliore terapia disponibile, come stabilito dalla World Medical Association nella revisione della dichiarazione di Helsinki del 2000 a Edimburgo. Solo quando non esistano trattamenti attivi il controllo può avvenire con un placebo (sostanza inattiva e non tossica, somministrata nella forma e nei modi della sostanza attiva di confronto): quando una terapia esistente è chiaramente superiore al non somministrare alcun farmaco, il trattamento alternativo deve essere lo standard di cura.

Gli studi clinici randomizzati

Nel 1967 Daniel Schwartz e Joseph Lellouch introdussero la distinzione tra:

• trial di tipo esplicativo (explanatory trial), che esplorano l'efficacia (efficacy) di trattamenti applicati in setting clinici ideali, su pazienti molto selezionati e strettamente monitorati;
• trial di tipo pragmatico (pragmatical trial), che esplorano l'efficacia dei trattamenti in un reale contesto clinico (effectiveness).

La lingua inglese dispone quindi di due termini distinti per le due diverse forme di "efficacia": efficacy per i trial esplicativi ed effectiveness per quelli pragmatici.

Gli studi clinici volti a verificare l'efficacia e la sicurezza di un nuovo farmaco prima della sua immissione in commercio sono classificati in 3 fasi principali, precedute da una fase preliminare (fase 0) e seguite da una quarta fase, successiva alla commercializzazione, costituita da farmacovigilanza e studi post-marketing. Ogni fase è trattata come uno studio clinico separato e, salvo casi particolari (ad esempio malattie rare per le quali non vi siano abbastanza pazienti per condurre gli studi di fase III), lo sviluppo di un farmaco procede attraverso tutte le fasi, per un periodo complessivo di diversi anni, prima di poter essere approvato per l'uso nella popolazione generale.

In estrema sintesi:

• la fase 0 coinvolge un numero ridotto di volontari (10-15) a cui vengono somministrate microdosi subterapeutiche, per ottenere dati preliminari di farmacocinetica senza fini terapeutici o di sicurezza;
• la fase I (prima somministrazione sull'uomo, first-in-man) coinvolge in genere 20-80 volontari sani, e mira a stabilirne la sicurezza e la tollerabilità individuando la dose massima tollerata;
• la fase II amplia il numero di soggetti (20-300, spesso pazienti reali) per valutare l'efficacia terapeutica del farmaco e proseguire l'analisi di sicurezza, di norma con protocolli in doppio cieco;
• la fase III coinvolge un numero molto più ampio di pazienti (300-3000 o più) in trial multicentrici randomizzati e controllati, con l'obiettivo di confermare in modo definitivo efficacia e sicurezza rispetto al trattamento standard, prima della richiesta di autorizzazione alla commercializzazione;
• la fase IV, o post-marketing, consiste nella sorveglianza sulla sicurezza del farmaco dopo l'immissione in commercio, su una popolazione molto più ampia e variegata di quella coinvolta nelle fasi precedenti.

Per una trattazione dettagliata di ciascuna fase, delle metodologie di reclutamento e delle problematiche di conduzione e regolamentazione degli studi, si veda la voce Fasi della sperimentazione clinica.

Protocollo di uno studio clinico

A seconda del tipo di prodotto e dello stadio del suo sviluppo, gli sperimentatori arruolano volontari sani e/o pazienti in piccoli gruppi pilota; una volta ottenuti dati positivi su efficacia e sicurezza, il numero dei pazienti viene incrementato. I trial clinici possono variare in dimensioni, da un singolo centro in una sola nazione a un trial multicentrico in più nazioni.

Vista la considerevole spesa che un trial clinico può comportare, l'onere del pagamento di persone e servizi è solitamente a carico dello sponsor, che può essere una casa farmaceutica o una società di biotecnologia. Poiché la varietà dei ruoli può superare le risorse degli sponsor, i trial clinici vengono sempre più spesso affidati esternamente a società create per questo scopo specifico, le cosiddette contract research organization (CRO).

Nel pianificare un trial clinico, lo sponsor o il ricercatore identifica innanzitutto i farmaci o i presidi da testare. Vengono normalmente condotti uno o più esperimenti pilota per ottenere dati utili alla progettazione dei trial successivi. In accordo con un gruppo di ricercatori esperti — medici noti per la loro esperienza clinica e le loro pubblicazioni — lo sponsor decide con che cosa comparare il nuovo agente (uno o più trattamenti esistenti, oppure il placebo) e quale tipologia di pazienti possa trarne beneficio.

Durante gli studi clinici, i ricercatori reclutano i pazienti con le caratteristiche predeterminate, somministrano il trattamento e raccolgono i dati sulla salute dei pazienti in un determinato periodo di tempo, inclusi segni vitali, dosaggi ematici dei farmaci e valutazioni sullo stato soggettivo dei pazienti; i dati vengono poi inviati agli sponsor, che li analizzano con metodi statistici.

Eccetto per i trial di piccole dimensioni limitati a una sola sede, il progetto e gli obiettivi degli studi clinici sono descritti in un documento chiamato protocollo del trial clinico, che funge da manuale operativo per assicurare che i ricercatori di sedi diverse conducano lo studio nello stesso modo su pazienti con le stesse caratteristiche, permettendo così di unire i dati raccolti. Il protocollo consente inoltre una conferma del processo di progettazione da parte di un gruppo di esperti e l'adesione allo studio da parte di tutti gli investigatori coinvolti, anche in vari paesi.

Il protocollo descrive le basi scientifiche, gli obiettivi, il disegno, la metodologia, le considerazioni statistiche e l'organizzazione della pianificazione del trial; ulteriori dettagli sono forniti in documenti collegati, come l'Investigator's brochure. Esso fornisce a tutti i ricercatori una cornice comune di lavoro, anche quando situati in luoghi molto diversi (ad esempio in un trial multicentrico), e agli amministratori dello studio — spesso una contract research organization — così come al gruppo locale di medici, infermieri e amministratori clinici, un documento comune di responsabilità durante il trial.

La struttura e il contenuto di un protocollo di trial clinico sponsorizzato da una casa farmaceutica, di biotecnologie o medica, negli USA, in UE o in Giappone, è standardizzata secondo le Good Clinical Practice Guidance istituite dalla International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Anche le autorità regolatrici di Canada e Australia seguono le linee guida ICH.

Durata dello studio

Gli studi clinici sono solo una piccola parte della ricerca svolta per sviluppare un nuovo trattamento: i farmaci potenziali devono prima essere scoperti, purificati, caratterizzati e testati in laboratorio (su cellule e su animali), e solo successivamente sottoposti a trial clinici. Complessivamente, circa 1000 potenziali farmaci vengono testati prima che uno solo raggiunga il livello per essere sperimentato in uno studio clinico.

Un nuovo farmaco antitumorale, ad esempio, richiede in media almeno sei anni di ricerca prima di poter essere ammesso ai trial clinici; in media passano circa otto anni tra l'ingresso nei trial clinici e l'approvazione da parte delle agenzie regolatrici per la vendita al pubblico. I farmaci per altri tipi di malattie seguono tempistiche simili.

Esistono diversi motivi per cui una sperimentazione clinica può durare diversi anni:

• per condizioni croniche, come il tumore, valutare se un trattamento abbia effetto o meno può richiedere mesi o anni;
• per i farmaci di cui non ci si aspetta un effetto eclatante, occorre arruolare un numero elevato di pazienti per osservare ogni effetto, con una possibile durata di anni;
• se sono poche le persone che possiedono la condizione di malattia richiesta dallo studio, i ricercatori devono identificarle e ottenerne il consenso, un processo che richiede tempo.

Il maggiore ostacolo al completamento di uno studio è la mancanza di persone disposte a parteciparvi: non tutti possiedono le caratteristiche di malattia richieste, e alcuni trial richiedono combinazioni non usuali di tali caratteristiche, rendendo difficile per i ricercatori trovare i pazienti appropriati, specialmente quando questi non ricevono alcun compenso. Secondo la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), circa 400 farmaci sono stati testati in studi clinici nel corso del 2005: non tutti si sono dimostrati utili, e quelli che lo sono potrebbero comunque subire ritardi nell'approvazione a causa dello scarso numero di partecipanti. I trial clinici che non coinvolgono un nuovo farmaco hanno generalmente una durata minore (fanno eccezione gli studi epidemiologici come il Nurses' Health Study).

Consenso informato

Una componente essenziale per poter iniziare uno studio clinico è arruolare i soggetti dello studio seguendo una procedura che prevede la firma di un documento chiamato "consenso informato". Il consenso informato è un processo definito legalmente, con cui vengono comunicati a una persona i fattori chiave di una sperimentazione clinica prima che questa decida se parteciparvi. Per descrivere pienamente la partecipazione di un candidato, i medici e gli infermieri coinvolti nella ricerca ne spiegano i dettagli; se il linguaggio nativo del partecipante non coincide con quello del protocollo di studio, viene fornita una traduzione.

I ricercatori forniscono un documento di consenso informato che include lo scopo del trial clinico, la sua durata, le procedure richieste, i rischi e i benefici potenziali; il partecipante decide quindi se firmarlo. Il consenso informato non è un contratto immutabile: i partecipanti possono ritirarsi in qualsiasi momento.

Significatività statistica

Nel progettare uno studio clinico, lo sponsor deve decidere il numero di pazienti che vi parteciperanno. L'obiettivo dello sperimentatore è ottenere un risultato statisticamente significativo, dimostrando una differenza nei risultati (ad esempio il numero di morti dopo un determinato periodo) tra il gruppo che riceve il trattamento e il gruppo di controllo. Il numero di pazienti necessario per ottenere una risposta statisticamente significativa varia in base alla domanda a cui il trial vuole rispondere: dimostrare l'efficacia di un nuovo farmaco per una malattia difficilmente curabile, come un tumore metastatico al rene, richiede molti meno pazienti rispetto a una malattia altamente curabile come un seminoma con gruppo di controllo a placebo.

Il numero dei pazienti coinvolti ha un grande effetto sulla capacità dello studio di determinare con efficacia gli effetti indagati: tale capacità è descritta come "potere statistico" del trial, e più è ampio il numero dei partecipanti, maggiore è il potere statistico. Nel progettare uno studio clinico va però considerato che un numero maggiore di pazienti comporta anche una spesa maggiore. Il potere di un trial non è un singolo valore fisso: stima la capacità del trial di rilevare una differenza di una determinata entità tra il trattamento in studio (farmaco o dispositivo) e il controllo (placebo o trattamento standard). Ad esempio, un trial su un farmaco ipolipemizzante rispetto al placebo, con 100 pazienti per gruppo, potrebbe avere un potere di 0,90 nel rilevare una differenza di 10 mg/dL o più tra i due gruppi, ma solo un potere di 0,70 per una differenza di 5 mg/dL.

Gruppi con placebo

Limitarsi a somministrare un trattamento può produrre effetti non specifici, controllati includendo un gruppo con placebo. I soggetti nel gruppo di trattamento e in quello con placebo sono assegnati per randomizzazione e resi "ciechi" rispetto al gruppo di appartenenza; poiché i ricercatori potrebbero valutare diversamente i dati provenienti dai due gruppi, i trial sono condotti in doppio cieco, cosicché nemmeno i ricercatori sappiano a quale gruppo un soggetto sia stato assegnato.

Assegnare una persona a un gruppo con placebo può porre problemi etici, se ciò viola il suo diritto a ricevere il miglior trattamento disponibile: la Dichiarazione di Helsinki fornisce linee guida su questo aspetto. Va ricordato che, allo stato attuale, la Comunità europea accetta solo la quarta revisione di tale dichiarazione, mentre gli USA ne accettano solo la terza, non ritenendosi vincolati al divieto di utilizzo del placebo.

Amministrazione

Gli studi clinici progettati da un singolo ricercatore e, negli USA, quelli finanziati dall'autorità federale, sono quasi sempre gestiti dai ricercatori che hanno progettato lo studio e presentato la domanda di finanziamento. Gli studi con apparecchiature, di piccola scala, sono gestiti dalle compagnie farmaceutiche. Gli studi clinici di Fase III e Fase IV su nuovi farmaci sono normalmente gestiti da contract research organization (CRO) ingaggiate dalla società promotrice. Gli sponsor forniscono il farmaco e la supervisione medica; la CRO è una società che esegue per contratto il lavoro amministrativo dello studio clinico: individua i ricercatori partecipanti, li istruisce, fornisce supporto, coordina la gestione dello studio e la raccolta dei dati, organizza gli incontri, monitora l'aderenza dei centri al protocollo clinico e si assicura che lo sponsor riceva dati corretti da ogni centro. Più recentemente, anche delle site management organization vengono ingaggiate per coordinarsi con la CRO, così da garantire l'approvazione rapida da parte di IRB/IEC, l'apertura dei siti e il reclutamento dei pazienti.

A livello dei singoli centri partecipanti, uno o più assistenti di ricerca — normalmente infermieri — svolgono la maggior parte del lavoro operativo: contattano il locale Institutional Review Board (IRB) con la documentazione necessaria per ottenere il permesso a condurre lo studio, identificano i pazienti eleggibili, ne ottengono il consenso (o quello delle famiglie), somministrano il trattamento in studio, raccolgono e curano i dati, e comunicano con l'IRB, lo sponsor e/o la CRO. In Italia il ruolo dell'assistente infermieristico in questo ambito è estremamente limitato, per cui il peso dello studio ricade in gran parte sul personale medico e sui farmacisti ospedalieri.

Condotta etica

I trial clinici sono strettamente supervisionati da un'appropriata autorità regolatoria. Tutti gli studi che coinvolgono un intervento medico o terapeutico su un paziente devono essere autorizzati da un comitato etico prima che venga concesso il permesso di procedere. Il comitato etico locale ha potere discrezionale su come supervisionare gli studi non interventistici (studi osservazionali o basati su dati già raccolti). Negli USA questo organo è chiamato Institutional Review Board (IRB).

La maggior parte dei comitati etici ha sede presso l'ospedale o l'istituzione dei ricercatori locali, ma alcuni paesi permettono anche l'uso di un ente indipendente/non profit dedicato ai ricercatori che lavorano in piccole istituzioni.

Per essere etici, i ricercatori devono ottenere il consenso pieno e informato dei soggetti umani partecipanti (una delle funzioni principali dei comitati etici è verificare che i potenziali pazienti siano adeguatamente informati). Se il paziente non è in grado di esprimere il consenso, i ricercatori possono ottenerlo dal suo rappresentante legale.

In alcuni stati degli USA i comitati etici devono certificare i ricercatori e il loro staff prima che essi conducano i trial clinici: devono conoscere la legge federale sulla privacy del paziente (HIPAA) e le Good Clinical Practice (ICH GCP), tradotte in italiano come "buona pratica clinica", un insieme di standard internazionali per la conduzione degli studi clinici, che mirano ad assicurare che siano protetti i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti sottoposti ai trial.

La nozione di consenso informato esiste in molte nazioni del mondo, ma la sua definizione precisa varia ancora molto. Il consenso informato è condizione necessaria per la condotta etica, ma da solo non la garantisce: l'obiettivo finale è servire la comunità dei pazienti nel modo migliore e più responsabile possibile, il che può risultare difficile in determinate circostanze — ad esempio quando si tratta di decidere quando interrompere un trattamento sequenziale (si veda l'Odds algorithm) — dove i metodi quantitativi possono svolgere un ruolo importante.

Sicurezza

La responsabilità per la sicurezza dei soggetti nei trial clinici è distribuita tra lo sponsor, i ricercatori del singolo centro (se diverso dallo sponsor), i comitati etici che supervisionano lo studio e, quando lo studio riguarda un farmaco o un dispositivo destinato al mercato, l'agenzia regolatrice dello Stato in cui il prodotto sarà venduto.

Sponsor

Per ragioni di sicurezza, tutti gli studi clinici sono progettati per escludere donne in età fertile, gravide o che potrebbero diventarlo durante lo studio; in alcuni casi anche i partner maschili di tali donne sono esclusi, o è loro richiesto di adottare misure di controllo delle nascite.

Nel corso della sperimentazione, lo sponsor è responsabile di informare con precisione i ricercatori locali sui dati di sicurezza del farmaco, del dispositivo o del trattamento in prova, e su tutte le potenziali interazioni con i trattamenti medici già approvati, permettendo così ai ricercatori di decidere consapevolmente se partecipare allo studio. Lo sponsor è inoltre responsabile di monitorare i risultati man mano che arrivano dai vari centri e l'andamento complessivo dello studio: nei grandi trial clinici, lo sponsor si avvale in genere di un Data Monitoring Committee (DMC, negli USA noto come Data Safety Monitoring Board), un gruppo indipendente di clinici e statistici che si incontra periodicamente per rivedere i dati non in cieco ricevuti fino a quel momento, e che ha il potere di raccomandare la conclusione anticipata dello studio — ad esempio se il trattamento sperimentale causa più decessi del trattamento standard, o effetti collaterali gravi e inaspettati.

Lo sponsor è inoltre responsabile di raccogliere i rapporti da tutti i centri di ricerca e di informare i ricercatori sulla propria valutazione della correlazione tra eventi avversi e trattamento in studio: un ambito in cui lo sponsor può, in teoria, far pesare il proprio giudizio a favore del trattamento sperimentale.

Lo sponsor e il centro di ricerca locale sono responsabili congiuntamente della stesura di un consenso informato che informi accuratamente i soggetti potenziali sui rischi reali e i benefici possibili della partecipazione, presentando al contempo il materiale nella forma più breve possibile e in un linguaggio comprensibile. Sia il regolamento FDA sia le linee guida ICH richiedono che l'informazione fornita al soggetto sia comprensibile per lui o per il suo rappresentante: se il partecipante non parla l'inglese come lingua madre, lo sponsor deve tradurre il consenso informato nella sua lingua.

Modalità di lavoro dei ricercatori locali

Il primo dovere di un ricercatore è verso i propri pazienti: se ritiene che lo studio possa arrecare danno ai soggetti, deve interromperne la partecipazione. D'altra parte, gli investigatori hanno spesso un interesse finanziario nel reclutare soggetti, e possono agire in modo non etico per ottenerne o mantenerne la partecipazione.

I ricercatori locali sono responsabili della conduzione dello studio in accordo con il protocollo e della supervisione dello staff per l'intera durata dello studio; devono inoltre assicurarsi che i potenziali soggetti (o i loro rappresentanti) comprendano i rischi e i potenziali benefici della partecipazione, fornendo un consenso informato veritiero. Sono responsabili della revisione di tutti gli eventi avversi segnalati dallo sponsor, che contengono sia l'opinione del ricercatore del sito in cui è occorso l'evento sia quella dello sponsor riguardo alla sua relazione con il trattamento in studio: spetta ai ricercatori locali un giudizio indipendente su tali segnalazioni e l'obbligo di informare prontamente il comitato etico locale di ogni evento avverso correlato al trattamento. Quando il ricercatore locale coincide con lo sponsor, potrebbero non esserci report formali, ma lo staff di ogni centro è comunque responsabile di segnalare al ricercatore coordinatore qualsiasi elemento sospetto. Il ricercatore locale è responsabile delle comunicazioni con il comitato etico, che riceve gli aggiornamenti sugli eventi avversi direttamente dallo sponsor e/o dalle CRO.

Comitati etici

È necessaria innanzitutto l'approvazione di un comitato etico. Nei trial clinici commerciali, il protocollo di studio non viene approvato da un comitato etico prima che lo sponsor ingaggi i siti in cui condurre il trial; tuttavia il protocollo e le procedure sono generalmente adattati per soddisfare i requisiti generici richiesti da un comitato etico. In assenza di uno sponsor indipendente, ciascun ricercatore di un sito locale sottopone il protocollo, i moduli di consenso, le tabelle di raccolta dati e la documentazione di supporto a un comitato etico locale: le università e la maggior parte degli ospedali ne hanno uno proprio, mentre altri ricercatori si rivolgono a comitati etici indipendenti.

Il comitato etico valuta gli studi sia per la sicurezza medica sia per la protezione dei pazienti coinvolti, prima di dare l'approvazione a iniziare lo studio: ciò può richiedere modifiche alle procedure o alle informazioni fornite al paziente. È inoltre richiesto un rapporto di revisione annuale da parte dei ricercatori al comitato etico sui progressi dello studio e su ogni nuova informazione riguardante la sua sicurezza.

Autorità regolatoria

L'autorità regolatoria di ogni nazione in cui lo sponsor intende vendere il farmaco o il presidio deve rivedere tutti i dati degli studi prima che si possa procedere a una nuova fase o all'immissione sul mercato; ciò vale per ogni nuovo farmaco o dispositivo medico, o per un farmaco già esistente utilizzato per un nuovo scopo. Se lo sponsor nasconde dati negativi o manipola i dati raccolti durante il trial, l'autorità regolatoria potrebbe prendere decisioni errate. Negli USA, la FDA può verificare i dati di ogni singolo ricercatore al termine di uno studio, per accertarsi che le procedure siano state effettivamente seguite: questo audit può essere casuale, oppure mirato, se si sospetta che il ricercatore abbia alterato i dati.

Paesi diversi hanno requisiti normativi e capacità di applicazione differenti; per questo motivo la maggior parte degli studi viene esternalizzata verso i paesi con normative più permissive e costi più bassi, spesso tramite aziende terze come le Organizzazioni per la ricerca clinica (CRO). Si stima che circa il 40% di tutti gli studi clinici si svolga attualmente in Asia, Europa dell'Est, Centro e Sud America: in molti di questi paesi non esiste un sistema di registrazione obbligatoria per gli studi clinici, e non tutte le operazioni seguono le direttive europee.

Aspetti economici

Sponsor

Il costo di uno studio dipende da molti fattori, in particolare dal numero di centri coinvolti e di pazienti arruolati, oltre che dalla preesistente autorizzazione all'uso comune del farmaco. Gli studi clinici seguono un processo standardizzato; i costi sostenuti da una casa farmaceutica per i trial di fase III e fase IV possono includere, tra gli altri:

• i costi di produzione del farmaco/device in studio;
• i compensi dei progettisti e amministratori dello studio;
• i pagamenti alla CRO o all'organizzazione per la gestione dei siti;
• i materiali per lo studio e la loro spedizione;
• le comunicazioni con i ricercatori locali, incluso il monitoraggio in loco da parte della CRO;
• uno o più incontri di formazione per i ricercatori;
• i costi sostenuti dai ricercatori, come tariffe farmaceutiche e dei comitati etici;
• i pagamenti ai pazienti arruolati (supervisionati dai comitati etici, per assicurare che i pazienti non si sentano indotti a partecipare per compensi troppo attraenti).

Questi costi si protraggono per diversi anni: per portare a conclusione tutte le fasi di sperimentazione di un nuovo farmaco occorrono non meno di 2,5 miliardi di euro. Le agenzie nazionali per la salute, come il National Institutes of Health statunitense, offrono sovvenzioni ai ricercatori che progettano gli studi clinici e raccolgono dati da altri centri, fungendo essi stessi da sponsor e coordinando la raccolta dati da altri siti (che possono o meno essere pagati per la partecipazione, a seconda dei fondi disponibili e del carico di lavoro previsto). Negli USA è prevista una detrazione del 50% per gli sponsor di determinati studi clinici.

I sistemi sanitari beneficiano dall'accesso a terapie che possono diventare disponibili sul mercato anche a distanza di 10 anni. Secondo dati dell'EMA, dal 2022 al maggio 2025 sono stati autorizzati 2650 studi clinici in Italia, con un investimento annuo da parte di Farmindustria pari a 800 milioni di euro.

Pazienti

Nei trial di fase I i partecipanti vengono pagati, in quanto forniscono il proprio tempo (talvolta lontano da casa) e sono esposti a rischi non ancora conosciuti, senza l'aspettativa di alcun beneficio diretto. Nella maggior parte degli altri trial, invece, i pazienti non sono pagati, per assicurare che la loro motivazione a partecipare sia la speranza di migliorare la propria condizione o di contribuire alla conoscenza medica, senza che la scelta sia condizionata da considerazioni finanziarie; sono comunque spesso previsti piccoli rimborsi per le spese correlate allo studio, come il viaggio, o compensi per il tempo dedicato al follow-up al termine della terapia.

Circa il 5,5% di tutti i trial clinici oncologici nel mondo ha luogo in America Latina: le nazioni con il maggior numero di studi sono Brasile (circa il 32% dei siti), Argentina (18%), Messico (18%), Cile e Perù, e oltre l'80% di queste sperimentazioni è promosso dall'industria farmaceutica. I principali campi di studio comprendono l'immunoterapia (inibitori del checkpoint) e le terapie mirate (come i farmaci ADC e gli inibitori della tirosin-chinasi), per patologie quali il tumore al polmone e al seno.

Studio clinico indipendente

Gli studi clinici possono essere promossi e finanziati da vari enti, tra cui aziende farmaceutiche, istituzioni pubbliche, associazioni di ricerca, fondazioni, organizzazioni mediche/strutture sanitarie e gruppi di volontariato come le associazioni di pazienti. Si definiscono indipendenti quando sono promossi da enti scientifici, accademici o no profit e finanziati da denaro pubblico, centri di ricerca o gruppi di volontariato.

La maggior parte degli studi clinici su farmaci e dispositivi è finanziata dalle aziende farmaceutiche in stretta collaborazione con ricercatori universitari e clinici: si tratta di studi orientati al prodotto, con lo scopo di dimostrarne i benefici.

Esiste tuttavia un ampio numero di quesiti di ricerca clinica di interesse minimo o nullo per i finanziatori commerciali, ma che necessitano comunque di essere affrontati per la loro importanza per la salute pubblica e per il miglioramento delle possibilità di diagnosi e terapia di gruppi di pazienti più o meno numerosi. Questi quesiti riguardano non solo farmaci e dispositivi, ma anche nuovi interventi di biomedicina, chirurgia, fisioterapia, psicologia, riabilitazione e training, e sono cruciali per pazienti, operatori sanitari, sistemi sanitari e assicurazioni.

Gli studi clinici indipendenti sono di importanza determinante per migliorare l'efficacia, la sicurezza e il rapporto costi/benefici dell'assistenza: ad esempio, indagano i rischi a lungo termine e le reazioni avverse rare di un trattamento, confrontano le opzioni terapeutiche disponibili (farmacologiche e non) per una data condizione patologica, valutano i miglioramenti in termini di qualità della vita o monitorano nel tempo procedure e strategie di riabilitazione. Investire nella valutazione indipendente delle strategie di trattamento ha un ritorno altamente favorevole per la società, in termini di riduzione dell'impatto delle malattie, aumento della produttività dovuto a strategie assistenziali ottimizzate e contenimento dei costi dei sistemi sanitari.

Critiche

La dott.ssa Marcia Angell (ex direttrice della prestigiosa rivista medica New England Journal of Medicine) è diventata, in seguito alla sua esperienza, una critica della sanità statunitense in generale e dell'industria farmaceutica in particolare, riguardo al modo in cui gli studi clinici vengono condotti negli USA:

«Molti farmaci che si ritengono efficaci sono probabilmente poco migliori dei placebo, ma non c'è modo di saperlo, poiché i risultati negativi vengono nascosti […] Poiché i risultati favorevoli sono pubblicati e quelli sfavorevoli omessi […] il pubblico e i professionisti del settore medico credono nell'efficacia di questi farmaci […] Gli studi clinici sono influenzati anche dal progetto dello studio, scelto per evidenziare i risultati positivi per gli sponsor: il farmaco dello sponsor può ad esempio essere comparato con un altro somministrato a un dosaggio troppo basso, cosicché il primo risulti più efficace, oppure un farmaco normalmente utilizzato negli anziani viene sperimentato su un giovane, minimizzandone gli effetti collaterali. Una forma comune di deviazione dalla pratica corretta è comparare un nuovo farmaco con un placebo, quando la domanda rilevante sarebbe come esso si comporti rispetto a un trattamento già disponibile. In pratica è spesso possibile far risultare dai trial clinici conclusioni molto vicine a ciò che si desidera: ciò rende estremamente importante che i ricercatori non abbiano interessi privati nei risultati delle ricerche. Non è più possibile credere alla maggior parte degli studi clinici pubblicati, o fidarsi del giudizio di medici famosi e di linee guida autorevoli. Mi spiace giungere a queste conclusioni, alle quali sono arrivata lentamente e mio malgrado dopo vent'anni come editore del New England Journal of Medicine.»

Angell ritiene che i membri delle facoltà mediche che conducono gli studi clinici non debbano accettare alcun pagamento dalle compagnie farmaceutiche, se non un supporto al progetto che non implichi un controllo delle compagnie sul disegno dello studio, sull'interpretazione e sulla pubblicazione dei risultati. Ha inoltre osservato che "forse la maggior parte" degli studi clinici viene vista dai critici come "scuse per pagare i medici affinché mettano i pazienti su un farmaco già approvato da una casa farmaceutica". Secondo Angell si tratterebbe quindi, in molti casi, di trial di disseminazione, considerati particolarmente controversi.

Le stesse critiche, riferite in dettaglio al sistema britannico ed europeo, sono state esposte con dovizia di fonti dal medico Ben Goldacre nel suo saggio investigativo Bad Pharma (2012), il cui capitolo IV, Cattivi trial, elenca in una serie di paragrafi le principali distorsioni riscontrate negli studi clinici: la frode sfacciata, la selezione di pazienti ideali non rappresentativi, il confronto con trattamenti scadenti, i trial troppo brevi o interrotti in anticipo, i trial troppo limitati o che misurano esiti di scarso valore informativo, il raggruppamento anomalo degli esiti, l'esclusione dei pazienti che si ritirano, la modifica dell'esito principale a posteriori, le analisi per sottogruppi ingannevoli e i cosiddetti "trial promozionali".

Bibliografia

• Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). Pharmacology 5 ed. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4
• Finn R, (1999). Cancer Clinical Trials: Experimental Treatments and How They Can Help You., Sebastopol: O'Reilly & Associates. ISBN 1-56592-566-1
• Chow S-C e Liu JP (2004). Design and Analysis of Clinical Trials: Concepts and Methodologies, ISBN 0-471-24985-8
• Pocock SJ (2004), Clinical Trials: A Practical Approach, John Wiley & Sons, ISBN 0-471-90155-5
• Lancia U (2010). Guida alla ricerca clinica. Il pensiero scientifico, Roma. ISBN 978-88-490-0315-4
• Ben Goldacre, Effetti collaterali. Come le case farmaceutiche ingannano medici e pazienti, Mondadori, 2013 [2012], ISBN 978-88-04-62926-9.
• Marcia Angell, Farma&Co. Industria farmaceutica: storie straordinarie di ordinaria corruzione, 2006, trad. S.Viviani, Il Saggiatore, ISBN 8842813818

Voci correlate

• Agenzia europea per i medicinali
• Associazione medica mondiale
• Bioetica
• Buona pratica di laboratorio
• CIOMS
• Clinicaltrials.gov
• Coordinatore di ricerca clinica
• Diario clinico
• Farmaci orfani
• Fasi della sperimentazione clinica
• Nocebo
• Ricerca single-case
• Studio clinico indipendente
• Studio controllato randomizzato
• Case report form

Altri progetti

Altri progetti

• Wikimedia Commons

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su studio clinico

Collegamenti esterni

• The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), su ich.org.
• The International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), su who.int.
• (EN) Cochrane Collaboration, About Cochrane systematic reviews and protocols, su thecochranelibrary.com, The Cochrane Library. URL consultato l'8 maggio 2014 (archiviato dall'url originale il 30 marzo 2014).
• it.testingtreatments.org, http://it.testingtreatments.org/about/.
• agenziafarmaco.gov.it, http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/non_ho_nulla_da_perdere_a_provarlo.pdf.
• EUClinicaltrials.eu. (banca dati degli studi clinici avviati nell'Unione europea prima del 31 gennaio 2022)
• Registro europeo delle sperimentazioni cliniche, su clinicaltrialsregister.eu.