Oxitocina

Oxitocina.
Número CAS: 50-56-6.

Modelo da oxitocina.

A oxitocina (do grego ὀξύς oxis, 'rápido', e τόκος tokos, 'nacemento') é unha hormona peptídica relacionada cos patróns sexuais e a conduta maternal e paternal, que actúa tamén como neurotransmisor no cerebro. Nas mulleres, a oxitocina libérase en grandes cantidades tras a distensión do cérvix uterino e a vaxina durante o parto, e mais en resposta á estimulación da mamila pola succión do bebé, facilitando o parto e a lactación. Durante o parto e a lactación actúa sobre o músculo liso.

Recentes estudos investigaron o papel da oxitocina no sistema nervioso e comportamento, como no orgasmo, recoñecemento social, emparellamento, ansiedade, e comportamentos maternais. Por esta razón, ás veces denomínase "hormona do amor". A incapacidade de segregar oxitocina pode asociarse á falta de empatía, sociopatía, psicopatía ou narcisismo.

Síntese e secreción

A oxitocina é un péptido sintetizado a partir dunha proteína precursora inactiva longa codificada no xene OXT do cromosoma 20 humano. Esta proteína precursora tamén inclúe na súa secuencia a proteína transportadora da oxitocina, a neurofisina I. O precursor inactivo é progresivamente hidrolizado en fragmentos máis pequenos (un dos cales é a neurofisina I) por acción dunha serie de encimas. A última destas hidrólises, catalizada pola peptidilglicina alfa-amidante monooxixenase (PAM), libera o nonapéptido activo de oxitocina.

A actividade do sistema do encima PAM depende do ascorbato, que é un cofactor vitamínico necesario. Descubriuse casualmente que o ascorbato de sodio por si só estimulaba a produción de oxitocina dos tecidos ováricos en determinados rangos de concentración dun modo dependente da dose. Moitos dos mesmos tecidos (como ovarios, testículos, ollos, glándulas adrenais, placenta, timo, páncreas) onde se encontran a PAM (e a oxitocina) sábese que almacenan grandes cantidades de vitamina C (ascorbato).

Fontes neurais

A oxitocina (modelo de bólas á dereita) unida á proteína transportadora neurofisina (modelo de fitas, que ocupa case toda a imaxe).

A oxitocina sintetízase no hipotálamo e segrégase na neurohipófise ou pituitaria posterior. No hipotálamo a oxitocina prodúcese nas células magnocelulares neurosecretoras dos núcleos supraóptico e paraventricular e almacénase nos corpos de Herring nos terminais axónicos da neurohipófise. Despois, libérase aos vasos sanguíneos da neurohipófise. Estes axóns (probablemente, pero non se pode desbotar que sexan dendritas) teñen colaterais que innervan os receptores de oxitocina no núcleo accumbens. Suxeriuse que os efectos hormonais periféricos e os efectos cerebrais sobre o comportamento da oxitocina están coordinados pola súa liberación común a través destes colaterais. A oxitocina tamén se produce nalgunhas neuronas do núcleo paraventricular que se proxectan a outras partes do cerebro e da medula espiñal. Dependendo da especie, as células que expresan receptores para oxitocina están localizadas noutras áreas, como a amígdala e zonas da estría terminal.

Na hipófise a oxitocina almacénase en grandes vesículas de núcleo denso, onde se une á neurofisina I como se mostra na figura; a neurofisina é un fragmento grande peptídico da proteína precursora máis grande da cal se deriva a oxitocina por corte encimático.

A secreción desta substancia nas terminacións neurosecretoras está regulada pola actividade eléctrica das células oxitócicas do hipotálamo. Estas células xeran potenciais de acción que se propagan polo axón ata os terminais nerviosos neurohipofisarios; os terminais conteñen gran cantidade de vesículas ricas en oxitocina que se libera por exocitose cando se despolarizan os terminais nerviosos.

Fontes extraneurais

Fóra do cerebro foron identificadas células que conteñen oxitocina en varios tecidos, como o corpo lúteo, células de Leydig, a retina, e a medula adrenal, a placenta, o timo e o páncreas. O descubrimento de cantidades significativas desta hormona clasicamente "neurohipofisaria" fóra do sistema nervioso central suscita moitas preguntas sobre a súa posible importancia en ditos tecidos non neurais.

A oxitocina sintetízase no corpo lúteo en varias especies, incluíndo ruminantes e primates. Xunto co estróxeno, está implicado na síntese endometrial de prostaglandina F_2α que causa a regresión do corpo lúteo.

As células de Leydig dalgunhas especies tamén poden fabricar oxitocina de novo, concretamente en ratas (que poden producir vitamina C endoxenamente), e cobaias, que, igual cós humanos, requiren unha fonte exóxena dietaria de vitamina C (ascorbato).

Estrutura e relación coa vasopresina

A oxitocina é un péptido de nove aminoácidos (nonapéptido). A súa secuencia é cisteína - tirosina - isoleucina - glutamina - asparaxina - cisteína - prolina - leucina - glicina (CYIQNCPLG). Os residuos de cisteína forman unha ponte disulfuro. A oxitocina ten unha masa molecular de 1007 daltons. Unha unidade internacional (UI) de oxitocina equivale a uns 2 microgramos de péptido puro.

A forma activa da oxitocina, xeralmente medida por radioinmunoensaio (RIA) ou cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), coñécese como o octapéptido "oxitocina disulfuro" (forma oxidada), pero a oxitocina existe tamén en forma reducida como ditiol nonapéptido chamado oxitoceína. Suxeriuse que a forma de cadea aberta oxitoceína (a forma reducida da oxitocina) pode tamén actuar como neutralizador de radicais libres (doando un electrón a un radical libre); a oxitoceína pode despois ser oxidada de novo a oxitocina por medio do potencial redox do deshidroascorbato ↔ ascorbato.

A estrutura da oxitocina é moi similar á da vasopresina (cuxa secuencia é: cisteína - tirosina - fenilalanina - glutamina - asparaxina - cisteína - prolina - arxinina - glicina), tamén un nonapéptido cunha ponte disulfuro, cunha secuencia que só difire da oxitocina en dous aminoácidos. Forma parte da superfamilia da vasopresina/oxitocina.

A oxitocina e a vasopresina son as únicas hormonas coñecidas liberadas pola neurohipófise en humanos que actúan a distancia (aínda que se sintetizan no hipotálamo). Porén, as neuronas oxitócicas hipotalámicas fabrican outros péptidos, como a hormona liberadora da corticotropina (CRH) e dinorfina, por exemplo, que actúan localmente. As neuronas magnocelulares que fabrican oxitocina están adxacentes ás neuronas magnocelulares que sintetizan vasopresina e son similares en moitos aspectos.

Estimulación da liberación de oxitocina

Os principais estímulos que provocan a liberación da oxitocina cara á corrente sanguínea son a succión da mamila, a estimulación dos xenitais e a distensión do cérvix uterino, estímulo que se coñece como reflexo de Ferguson.

Efectos da oxitocina

A oxitocina posúe efectos periféricos (hormonais) e centrais no cerebro (neurotransmisor). Os efectos están mediados por receptores específicos de alta afinidade. O receptor da oxitocina é un receptor acoplado á proteína G que require Mg⁺⁺ e colesterol. Pertence ao grupo de receptores acoplados á proteína G do tipo da rodopsina (clase I).

Accións periféricas (hormonais)

As accións periféricas da oxitocina débense principalmente á secreción na hipófise (véxase receptor de oxitocina para máis detalles).

• Lactación. En nais que dan o peito aos seus fillos, a oxitocina actúa nas glándulas mamarias causando a secreción de leite cara a unha cámara colectora, desde a cal pode extraerse por succión da mamila. A sensación da succión do meniño na mamila transmítese por nervios espiñais ao hipotálamo. A estimulación do hipotálamo induce ás neuronas produtoras a fabricar oxitocina disparando os potenciais de acción de forma intermitente; o que ten como resultado a secreción de pulsos de oxitocina desde os terminais nerviosos neurosecretores da neurohipófise (activando a secreción de leite e pechando o ciclo de retroalimentación positiva).
• Contracción uterina. É importante para a dilatación cervical previa ao parto, e para as contraccións durante as fases secundaria e terciaria do parto. A liberación de oxitocina durante a lactación causa tamén contraccións moderadas e a miúdo dolorosas durante as primeiras semanas de lactación, o que axuda á recuperación do útero e a coagulación da área de unión da placenta tras o parto. Porén, en estudos feitos con ratos knockout que carecían do receptor específico de oxitocina , a conduta reprodutiva e de parto era normal.
• A relación entre oxitocina e a resposta sexual humana é incerta. Polo menos dous estudos sen control encontraron un aumento nos niveis sanguíneos de oxitocina durante o orgasmo tanto en homes coma en mulleres. Os autores dun destes estudos suxiren que o efecto da oxitocina sobre a contracción muscular xenital pode facilitar o transporte do esperma e o óvulo. Murphy et al. (1987), nun estudo realizado en homes, encontraron que os niveis de oxitocina se elevaban durante a estimulación sexual, e que non se producía un incremento agudo no momento do orgasmo. Un estudo máis recente en homes encontrou un aumento de oxitocina no plasma sanguíneo inmediatamente despois do orgasmo, mais só nunha porción da mostra que non era estatisticamente significativa. Os autores sinalaron que estes cambios "poden reflectir simplemente propiedades contráctiles do tecido reprodutivo".
• Debido á súa semellanza coa vasopresina, pode reducir lixeiramente a excreción de urina. E o que é máis importante, nalgunhas especies, a oxitocina pode estimular a excreción de sodio polos riles (natriurese), e en humanos, doses altas de oxitocina poden dar lugar a hiponatremia.
• A oxitocina e os seus receptores encóntranse tamén no corazón nalgúns roedores, e a hormona pode xogar un papel no desenvolvemento embrionario do corazón promovendo a diferenciación de cardiomiocitos. Porén, non se informou de que a ausencia de oxitocina ou do seu receptor en ratos knockout orixine insuficiencias cardíacas.
• Modulación da actividade do eixe hipotalámico-hipofisario-adrenal. A oxitocina, en certas circunstancias, inhibe indirectamente a liberación de hormona adrenocorticotropa e de cortisol e, nesas situacións, pode considerarse un antagonista da vasopresina.

Accións da oxitocina no cerebro e efectos no comportamento

A oxitocina segregada pola glándula hipófise non pode volver a entrar no cerebro debido á existencia da barreira hematoencefálica. Por tanto, pénsase que os efectos condutuais da oxitocina reflicten a súa liberación por neuronas oxitócicas centrais, diferentes das que a segregan na glándula hipófise. Os receptores de oxitocina exprésanse en neuronas en moitas partes do cerebro e da medula espiñal, como a amígdala, hipotálamo ventromedial, septum e tronco cerebral.

• Excitación sexual. A oxitocina inxectada no líquido cefalorraquídeo causa ereccións espontáneas en ratas, reflectindo efectos no hipotálamo e medula espiñal.
• Emparellamento. No roedor Microtus ochrogaster, a oxitocina liberada no cerebro da femia durante a actividade sexual é importante para o establecemento de lazos de parella monogámica coa súa parella sexual. A vasopresina parece ter un efecto similar en machos. En humanos, atopouse unha concentración de oxitocina en plasma superior entre persoas que din estar namoradas. A oxitocina ten un papel nas condutas de múltiples especies e, xa que logo, parece probable que teña funcións similares en humanos.
• Autismo. Un estudo de 1998 encontrou niveis significativamente menores de oxitocina no plasma sanguíneo de nenos autistas. Un estudo de 2003 encontrou un descenso do espectro de condutas repetitivas autistas cando se administraba oxitocina intravenosa. Outro estudo de 2007 informou de que a oxitocina axudaba a adultos autistas a manter a habilidade de avaliar o significado emotivo da entoación ao falar.
• Lazos maternais. As femias de ovella e rata que reciben antagonistas da oxitocina despois de daren a luz non exhiben a conduta materna típica. Polo contrario, ovellas virxes mostran conduta maternal cara a años estraños ao recibiren unha infusión cerebroespiñal de oxitocina, o que non farían doutro modo. Estudos realizados con ovellas que non están en período de xestación, mostran que a subministración de oxitocina ao cerebro produce reflexos maternais artificialmente. A administración de estróxenos e proxesterona, e unha estimulación vaxinal cervical (sexual) producen ese mesmo efecto. Polo contrario, se a ovella está baixo os efectos de anestesia epidural, o efecto anterior vese neutralizado. Os bebés recoñecen as vocalizacións que as nais dirixen cara a eles, o que induce procesos hormonais complexos que exercen unha influencia especialmente no afecto entre nai e fillo e o comportamento do bebé. Nun neno que sofre de estrés, a consolación procedente da voz da súa nai activa un proceso hormonal moi parecido ao dun neno que recibe un estímulo físico. A voz activa a produción de oxitocina no ser humano, pero no caso das ratas, é necesario un contacto físico para producir dito efecto.

• Aumento da confianza e redución do medo social. A oxitocina administrada por vía basal aumenta a confianza e reduce o medo, posiblemente inhibindo a amígdala (que se pensa é responsable das respostas ao medo). Aínda así, non hai evidencias concluíntes de que a oxitocina poida acceder ao cerebro administrada por vía nasal.
• Acción sobre a xenerosidade aumentando a empatía. A oxitocina intranasal aumentou a xenerosidade nun 80% no chamado Xogo do ultimato. Porén, fixéronse críticas metodolóxicas importantes a estes estudos.
• De acordo con algúns estudos en animais, a oxitocina inhibe o desenvolvemento da tolerancia a varias drogas adictivas (opiáceos, cocaína, alcohol) e reduce os síntomas de abstinencia.
• Preparación das neuronas fetais para o parto. Ao cruzar a placenta a oxitocina materna chega ao cerebro fetal e induce un cambio na acción do neurotransmisor GABA que pasa de excitador a inhibidor nas neuronas corticais fetais. Isto silencia o cerebro fetal durante o parto e reduce a súa vulnerabilidade á hipoxia.
• Algunhas funcións de aprendizaxe e memoria vense diminuídas pola administración central de oxitocina.
• A droga ilegal MDMA (éxtase) pode aumentar os sentimentos amorosos, empáticos e de conexión a outros estimulando a actividade da oxitocina por medio da activación de receptores 5-HT1A de serotonina, se os estudos iniciais feitos en animais son extrapolables a humanos.

Formas farmacolóxicas

A oxitocina comercialízase como medicamento. A oxitocina destrúese ao seu paso polo tracto gastrointestinal, polo que debe administrarse en forma de inxección ou como un aerosol nasal. Ten unha vida media típica de tres minutos no sangue. Administrada por vía intravenosa non pode entrar no cerebro en cantidades significativas debido a que non pode atravesar a barreira hematoencefálica. Non hai probas dunha entrada significativa de oxitocina no sistema nervioso central cando se administra como aerosol nasal. Os aerosois nasais de oxitocina usáronse para estimular a lactación, pero a eficiencia desta aplicación é dubidosa.

Úsanse análogos da oxitocina inxectados para inducir e favorecer o parto en caso de partos demasiado lentos. Substituíu xeralmente á ergotamina como o principal axente para incrementar o ton uterino na hemorraxia posparto. A oxitocina úsase tamén en medicina veterinaria para facilitar o parto e axuda ao descenso do leite. O axente tocolítico atosiban actúa como antagonista dos receptores de oxitocina; este fármaco está rexistrado en moitos países para suprimir os partos prematuros entre as semanas 24 e 33 da xestación. Ten menos efectos secundarios ca outros fármacos que se usaban anteriormente con este mesmo obxectivo (ritodrina, salbutamol e terbutalina).

Reaccións adversas potenciais

A oxitocina é relativamente segura usada ás doses recomendadas e os efectos secundarios son raros. Sinaláronse as seguintes posibles reaccións adversas maternas:

• Hemorraxia subaracnoide.
• Taquicardia.
• Hipotensión.
• Arritmias e contraccións ventriculares prematuras.
• Alteración do fluxo sanguíneo uterino.
• Hematoma pelviano.
• Afibrinoxenonemia, que pode causar hemorraxias fatais.
• Anafilaxe.
• Náuseas e vómitos.

As doses excesivas ou a administración a longo prazo (nun período de 24 horas ou máis) poden producir contraccións uterinas tetánicas, rotura uterina, hemorraxia posparto e hiperhidratación, ás veces fatal.

O incremento da motilidade uterina pode ocasionar as seguintes complicacións no feto/neonato:

• Bradicardia.
• Arritmias.
• Danos cerebrais.
• Crises.
• Morte.

Evolución

Practicamente todos os vertebrados teñen unha hormona nonapeptídica similar á oxitocina que facilita as funcións reprodutivas e unha hormona nonapeptídica similar á vasopresina involucrada na regulación hídrica. Os dous xenes están sempre próximos (separados por menos de 15.000 pares de bases) no mesmo cromosoma e transcríbense en direccións opostas. Pénsase que ambos os xenes se orixinaron nun evento de duplicación xénica; o xene ancestral estímase que ten uns 500 millóns de anos e se encontra en ciclóstomos (membros modernos dos Agnatha, como a lamprea).

Historia

As propiedades da hormona na contracción uterina foron descubertas en 1906 polo farmacéutico británico Sir Henry Hallett Dale, e a ditas propiedades a hormona debe o seu nome. As propiedades de estimulación da exección de leite foron descritas por Ott e Scott en 1910 e por Schafer e Mackenzie en 1911. En 1953 descubriuse que a oxitocina era un pequeno péptido que contiña 9 aminoácidos, cunha ponte disulfuro entre dous residuos de cisteína en posición 1 e 6. Pola determinación da secuencia e síntese desta hormona Du Vigneaud recibiu en 1955 o premio Nobel de Química e desde entón disponse para uso en obstetricia de oxitocina sintética purificada. A oxitocina foi a primeira hormona polipeptídica que foi sintetizada e secuenciada.