本文将多模态EEG-fNIRS技术应用于双相障碍(BD)的客观诊断与亚型区分。研究通过情绪Stroop任务，采集BD患者与健康对照者的脑电及前额叶血流动力学信号，发现单用EEG已具备一定分类能力，但联合fNIRS可显著提升诊断准确性，尤其是在区分BD-II型与健康对照、以及BD-I与BD-II亚型方面。研究还验证了仅聚焦前额叶的简化系统仍具稳健分类性能，为开发便携式、低成本的双相障碍辅助诊断工具提供了实验依据，推动精神疾病诊断从“问出来”向“测出来”转变。
摘要
双相障碍(BD)是一种复杂的情绪障碍，其特征为反复出现的抑郁和躁狂/轻躁狂发作，并伴有显著的认知功能障碍和情绪失调。由于不同亚型间症状重叠、特异性症状(如精神病性特征)的出现时间存在个体差异，加之传统诊断依赖主观评估，实现准确及时的诊断，尤其是亚型的精准区分，仍然是一个挑战。本研究采用EEG和fNIRS相结合的多模态方法系统探究了双相障碍情绪失调的神经模式，旨在提升其诊断和亚型区分的准确性。实验设计采用情绪视觉任务来评估情绪内容对认知功能的干扰。使用全脑电极帽采集EEG数据，同时以fNIRS监测前额叶皮层的血流动力学变化。此外，通过将分析聚焦于前额叶区域，进一步探索构建简化、便携式EEG–fNIRS系统的可行性。研究队列包括两种主要亚型的双相障碍患者和健康对照者。行为学分析揭示了双相障碍组与健康对照组之间的任务表现存在显著差异。虽然单独使用EEG即可实现对受试者组别的有效区分，但EEG与fNIRS的联合应用通过降低误分类率提高了分类准确性。值得注意的是，尽管仅基于前额叶EEG信号的分类准确率略低于全脑电极，但融合fNIRS数据确保了结果的稳健性，为开发简化版多模态诊断系统提供了实验依据。这些发现强调了EEG和fNIRS在捕捉双相障碍情绪失调的神经和血管标志物方面的互补优势，并为开发双相障碍的多模态诊断工具提供了支持。
引言
双相障碍(BD)是一种影响超过1%人口的情绪障碍，其特征为抑郁与躁狂/轻躁狂发作交替出现，其间穿插着间歇期的情绪平稳阶段。双相障碍主要分为两种类型：I型，至少有一次躁狂发作；II型，以至少一次重度抑郁发作和一次轻躁狂发作为特征。该病的诊断完全依赖临床评估，目前尚无辅助性的诊断测试。早期准确的诊断对于优化治疗方案至关重要，因为治疗方案可能因亚型而异(例如，I型患者对锂剂的反应通常优于其他药物)，这凸显了区分亚型的重要性。及时的诊断也有助于减少包括自杀在内的合并症和并发症。
双相障碍患者所经历的情绪波动可能源于情绪失调，这种失调即使在情绪平稳期也持续存在。这种失调会损害涉及情绪干扰任务中的认知表现——即由于呈现刺激的情绪效价而导致的信息处理速度减慢——并且与大脑情绪调节网络的功能障碍有关。该障碍的特征表现为前额叶区域(负责自主和自动情绪调节)与边缘区域之间的交互失衡。随着神经影像技术的进步，该疾病的神经病理生理学基础正变得越来越清晰。功能性磁共振成像(fMRI)和弥散张量成像(DTI)揭示了前额叶与边缘区域之间存在连接异常，具体表现为杏仁核和腹侧纹状体的过度激活、前额叶皮层的激活不足，以及连接前额叶与边缘区域的白质纤维束完整性受损。虽然这些技术提供了有价值的诊断和治疗见解，但其高昂的成本、复杂性、较低的时间分辨率以及缺乏便携性，阻碍了它们在常规临床实践中的广泛应用以及与更复杂任务的整合应用。
脑电图(EEG)和功能性近红外光谱(fNIRS)作为两种非侵入性神经成像技术，具备在非医院环境下应用的独特优势，因而能够实现更具生态效度的实验方案设计。这两种技术可采集来自浅表皮层区域(如作为情绪调节网络重要组成部分的额叶皮层区域)的信号，从而为识别与双相障碍相关的情绪失调标志物提供了可能。将fNIRS的探头置于前额叶区域具有重要的临床意义，能够测量与决策制定、情绪调节和社会互动相关的关键皮层功能。
整合EEG与fNIRS可以发挥二者的互补优势，fNIRS提供良好的局部空间分辨率，EEG确保精确的时间分辨率，二者的结合还能实现神经血管耦合分析。这种多模态组合在双相障碍研究中具有特殊意义，因为神经炎症因子可能影响血脑屏障，进而导致双相障碍患者的认知功能损伤。在此背景下，Trambaiolli等人引入了EEG频谱-时域振幅调制(EEG-AM)的概念，将其作为与fNIRS衍生的总血红蛋白浓度相关的特征，研究显示EEG-AM携带有血流动力学信息。近期，Lin等人提出了一个双模态EEG–fNIRS研究框架，用于探究认知-运动干扰过程中的神经血管耦合，结果发现theta、alpha和beta频段的耦合降低，突显了多模态整合的互补价值。基于此，Kopf等人在情绪性n-back范式中应用EEG–fNIRS系统分析了情绪干扰如何影响双相障碍患者的工作记忆，重点关注情绪调节网络。该研究揭示了双相障碍患者前额叶皮层氧合模式的改变以及晚期正电位(LPP)的动态变化。
本研究使用EEG–fNIRS系统，在情绪视觉任务中评估情绪干扰对认知功能的影响。本研究假设这种方法能够通过皮层活动测量识别双相障碍情绪失调的生物标志物，从而辅助该疾病的诊断。此外，鉴于双相障碍亚型表现出不同的临床特征，且可能由不同的神经病理生理机制驱动，本研究推测利用神经血管特征可以实现对亚型的区分。
本研究的主要目标包括：(1)探究是否可以通过皮层结构活动来研究情绪失调，进而实现不同组别(双相障碍患者、健康对照者及双相障碍亚型)的分类；(2)确定相较于单独使用EEG，整合EEG与fNIRS是否能提升分类性能；(3)探索使用仅覆盖前额叶区域的简化、便携式EEG–fNIRS系统进行组别分类的可行性。
材料与方法
研究队列
研究队列包括25名健康对照者(10名男性，15名女性，年龄32.4±14.8岁)和46名双相障碍患者，其中21名I型患者(7名男性，14名女性，年龄50.1±12.4岁)和25名II型患者(15名男性，10名女性，年龄48.4±12.0岁)。临床严重程度采用标准化问卷进行评估：临床总体印象量表(CGI)、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)、杨氏躁狂评定量表(YMRS)以及总体功能评定量表(GAF)。
健康对照者和双相障碍患者的纳入标准为：年龄在18至70岁之间，无述情障碍史，且健康对照者无神经精神疾病史。双相障碍患者需符合《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》中I型或II型的诊断标准，该标准亦可区分抑郁/躁狂发作与间歇期的情绪平稳期。双相障碍患者和健康对照者的排除标准包括：患有经前焦虑障碍的女性、色盲或色弱个体，以及药物或酒精滥用者。本研究已获得当地伦理委员会的批准，并遵循《赫尔辛基宣言》的原则。所有参与者均获知研究信息，并在参与前签署了书面知情同意书。存在技术问题或数据不完整的样本已被排除。最终，纳入分析的队列包括18名健康对照者和40名双相障碍患者(19名I型，21名II型)。
实验方案
本研究采用了一项基于情绪Stroop范式的情绪视觉任务。实验使用情绪图片对简单认知任务进行干扰，如图1所示。该任务使用E-Prime 3软件编制。参与者首先完成静息期(闭眼)，随后进行包含16张中性图片的练习block。接着，他们执行包含六个不同情绪效价图片block的正式任务：两个中性图片block、两个负性图片block和两个正性图片block。每个block包含20个试次，block间有50s的休息期，刺激间隔在9-11s之间随机变化。在每个block中，每张给定的图片出现两次——分别用绿色或红色边框包围。图片的呈现顺序对每位参与者进行随机化处理。在每个试次中，参与者被要求“尽可能快速且准确地”根据图片周围边框的颜色按下对应的按键，同时忽略图片的情绪内容。刺激呈现的时间和反应被记录下来用于离线分析。情绪图片选自开放情感标准化图像集(OASIS)，该图像集包含经过标准化处理的图像，涵盖人物、动物、物品和场景。所选图片的平均效价和唤醒度分别为：负性图片(2.86±0.94；3.97±0.54)、中性图片(4.43±0.61；2.42±0.50)、正性图片(5.80±0.36；3.88±0.59)。
图1.实验设计。
双模态系统
双模态系统如图2所示，通过一个共用触发器并行记录两套系统上的EEG数据和fNIRS数据。EEG数据使用64通道有源系统采集，电极位置遵循10-20系统，并使用BrainVision Analyzer软件进行记录。EEG参考电极置于Cz电极前方，接地电极置于鼻根上方额头处。眼电图(EOG)信号使用四个通道记录：两个用于记录垂直眼电，两个用于记录水平眼电。EEG数据的采样率为1kHz。fNIRS设备包含四个光源和四个探测器，构成六个通道，如图2所示。由于硬件限制，光极仅限于左侧前额叶皮层，这与既往研究报道的结果一致。光源-探测器间距为4cm，采用两个波长来捕捉氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度的变化。
图2.数据采集系统。
人口学与行为学分析
对于人口学变量，性别差异使用卡方检验进行整体比较，并采用Fisher精确检验进行两两比较。双相I型与双相II型之间的药物使用情况采用Fisher精确检验进行比较。根据正态性检验结果，对非正态分布的组别应用Wilcoxon秩和检验，对于符合正态分布的组间比较采用t检验。
为了评估实验条件对认知表现的影响，本研究计算了反应时和正确反应数。首先，进行组内统计检验以评估不同情绪条件下边框颜色对表现的影响。根据数据正态性，分别采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验。随后分别对每个受试者组进行不同情绪条件之间的两两比较。最后，对于每种情绪条件，使用非参数Kruskal-Wallis检验比较健康对照组、双相I型与双相II型三组的组间差异。若显著差异，则采用带有Holm校正的Wilcoxon秩和检验进行事后两两比较。所有Wilcoxon检验均计算效应量r。
EEG-fNIRS分析
以下分析流程使用MATLAB 2022B工具箱实现。
预处理
EEG数据。为减少脑电伪迹，本研究采用了1–45Hz的带通滤波器进行滤波。随后，使用自定义版本的伪迹子空间重构(ASR)方法来去除记录中的眨眼、肌肉运动和非生理性伪迹。
fNRIS数据。采用0.01–0.3Hz的带通滤波器去除低频噪声和生理伪迹，包括心跳。运动伪迹使用Tukey双权稳健均值方法进行校正。为进一步减少颅外组织信号的干扰，本研究进行了主成分分析(PCA)，并基于第一主成分主要捕获颅外和系统性生理噪声的假设，仅去除第一主成分。根据修改版比尔-朗伯定律，从经过校正的两个波长信号中估算出HbO和HbR的浓度变化。
特征提取
从预处理后的数据中提取特定的EEG和fNIRS特征。EEG信号根据每个刺激的开始时间被分割成2s的时段。通过分别针对每种刺激条件以及特定的脑区，对这些信号进行叠加平均，为每个受试者计算事件相关电位(ERP)。所分析的脑区包括额叶区(AF3, AF4, Fz)、顶叶区(CP1, CP2, P3, P4, Pz)、中央区(FC1, FC2, C3, C4, Cz)和枕叶区(PO3, PO4, O1, O2, Oz)。
对于fNIRS数据，为捕获完整的血流动力学响应，将浓度信号按刺激开始时间分割成10s的时段。尽管刺激仅持续2s，但使用约10s的刺激间隔确保了血流动力学的完全恢复，避免了相邻试次间的信号重叠，并最小化了潜在的情绪残留效应。随后，通过对每种条件下所有试次的信号进行叠加平均，获取每个受试者HbO和HbR的刺激诱发血流动力学响应(SHR)。
随后，在特定的感兴趣时间窗内计算ERP和SHR，由此得到两个特征向量，用于后续的分类处理。时间窗是基于两种模态的初步总平均分析来定义的，如图3所示。对于EEG数据，采用步长为70ms的滑动窗口分析法，分别应用于每种条件下的总平均ERP时间进程。使用双侧Wilcoxon秩和检验分别对健康对照组vs. I型、健康对照组vs. II型以及I型vs. II型进行组间比较。为校正多时间窗比较带来的统计问题，根据每种条件和组间比较，采用Benjamini-Hochberg错误发现率(FDR)对p值进行校正。此过程仅用于确定后续特征提取的时间区间。最终，根据现有文献，定义了四个以不同认知过程对应峰值为中心的时间窗：与视觉加工相关的100ms峰值附近的时间窗，与注意相关的250ms峰值附近的时间窗，与情绪加工相关的450ms峰值附近的时间窗，以及与高级认知过程、决策和情绪过程相关的1000ms晚期峰值附近的时间窗。
图3.总平均ERP与fNIRS信号。
对于fNIRS数据，基于总平均响应定义了三个时间窗：2-4s、4-6s、6-8s，如图3b所示。对于每个窗口，分别计算HbO和HbR信号的值。这三个时间窗分别对应于血流动力学响应的典型延迟期、最大血流动力学活动期以及晚期恢复期。
最终，提取了216个fNIRS特征(六种实验条件×六个通道×两种血红蛋白类型×三个时间窗)和96个EEG特征(六种实验条件×四个脑区×四个时间窗)。
模态融合
为充分发挥两种模态的互补特性，本研究采用了特征融合方法。由于全脑EEG覆盖了更广泛的脑区，而fNIRS的测量仅限于额叶区域，因此直接将EEG与fNIRS特征进行拼接，可能会导致分类器倾向于选择能够捕捉跨脑区连接模式的EEG特征。为解决这种特征数量的不均衡问题，本研究采用了一种融合方法，即分别从每种模态中筛选出最具相关性的归一化特征，然后将它们进行组合。
特征选择与组分类
为在降低特征维数的同时保留最具判别力的信息，本研究分别对EEG和fNIRS特征实施了一种序贯前向特征选择策略。目标函数定义为最小化交叉验证的分类误差：在每一步中，训练一个带有径向基函数(RBF)核的支持向量机(SVM)，目标函数返回验证折中误分类样本的数量。该过程嵌入在一个运行50次的分层5折交叉验证循环中，确保特征选择是在交叉验证的框架下进行的。每次运行结束时，序贯前向选择识别出一个能最小化分类误差从而对分类性能贡献最大的特征子集。对这50次运行进行特征出现频率分析，仅保留在超过30%的运行中持续出现的特征，从而为每种模态产生一个稳定且具判别性的特征子集。最后，将选出的EEG和fNIRS特征融合成一个多模态特征向量，作为后续组别分类的输入。为确保模型稳健性并避免过拟合，根据小样本量的最佳实践原则设定了最大可选的特征数量。在实际分析中，该数量从未被达到。
组分类采用留一受试者法(LOSO)交叉验证框架进行，即使用N-1名受试者的数据进行训练，保留剩余的一名受试者用于测试。这种受试者层面的验证确保了训练集和测试集之间的完全独立，防止任何数据泄露。在每个LOSO折内，SVM分类器的超参数(核类型：线性核、多项式核、径向基函数核、高斯核；边界约束C∈{0.1, 1, 10, 100})仅在训练集内通过嵌套的分层5折交叉验证进行优化。确定最优参数后，模型在整个训练集上重新训练，并在留出的受试者上进行评估。重复此过程，直到每名受试者都充当过一次测试样本。完成所有折后，汇总预测结果，在受试者层面构建混淆矩阵。基于这个原始矩阵，本研究计算了准确率、敏感性、特异性、精确度和F1分数。曲线下面积(AUC)根据每名受试者的决策分数计算得出。所有指标进一步报告了受试者的95%置信区间。混淆矩阵按每类的真实受试者数量进行行归一化处理。
为解决双相障碍患者与健康对照者组分类中的类别不平衡问题，本研究执行了随机子采样置换检验，每次生成平衡的子集并用于后续分类。所有指标均报告了随机平衡置换下的95%置信区间。作为初步结果，该流程首先用于比较联合EEG–fNIRS与单独使用全脑EEG的分类性能。然后，为评估简化系统的可行性，使用相同的EEG–fNIRS系统重复分析，但将EEG电极限制在前额叶区域。通过重新评估分类性能来检验其稳健性。
结果
人口统计学与行为分析
关于人口统计学变量，各组间的性别分布未观察到显著差异(总体卡方检验，p=0.25；所有成对Fisher检验，p>0.05)。同样，双相I型和双相II型患者在所有药物类别(抗抑郁药、抗精神病药、心境稳定剂、抗焦虑药)上的用药情况也未发现显著差异(所有p>0.05)。相比之下，患者与健康对照组之间的年龄存在显著差异。双相I型(p=0.0002)和双相II型患者(p=0.0004)均比健康对照者年龄更大，且表现出较大的效应量。双相I型与双相II型之间未观察到年龄差异(p=0.64)。
在带有红色边框和带有绿色边框的图片之间，未发现反应时或准确率存在统计学上的显著差异(所有p>0.05)。同样，各组之间的准确率也未观察到显著差异(所有p>0.05)。与文献报道一致，成对分析揭示了双相障碍患者在负性条件和中性条件之间存在显著差异(p=0.003)，这种差异在双相I型(p=0.04)和双相II型(p=0.04)患者中均存在，如图4a所示。图4b呈现的组间比较进一步显示，与健康对照者相比，双相I型在所有条件下的反应时均显著更长(所有p<0.05)，而双相II型与健康对照者相比则无显著差异(所有p>0.05)。然而，双相II型在不同情绪条件下的反应时表现出显著差异，而健康对照者则未显示出任何依赖于条件的变化(所有p>0.05)。
图4.行为分析结果。
基于全脑蒙太奇的组分类
仅使用全脑EEG蒙太奇的数据已能在各组间提供良好的分类性能——双相障碍组与健康对照组的区分(图5a)准确率为0.78，加入fNIRS特征后，准确率提升至0.79。仅使用EEG数据时，双相I型与健康对照者(图5b)、双相II型与健康对照者(图5c)以及双相I型与双相II型(图5d)的比较，分别产生了0.86、0.77和0.80的准确率。当fNIRS信号与EEG结合使用时，双相I型与健康对照者分类的准确率提升至0.92，双相II型与健康对照者分类的准确率提升至0.85，双相I型与双相II型分类的准确率提升至0.85。这些性能提升伴随着包括特异性、灵敏度、精确度、F1分数和AUC在内的指标的系统性增益。
图5.基于全脑蒙太奇的分类准确率。
值得注意的是，在全脑电极蒙太奇模式下进行组分类时，额叶区域的EEG特征被识别为对组别分类具有关键作用。这一发现促使我们决定将EEG分析集中在这个区域，并评估一种聚焦于额叶的简化系统的可行性。
基于额叶区域的组分类
与全脑电极蒙太奇相比，将EEG分析限制在额叶区域会降低分类性能。双相障碍组与健康对照组的区分准确率为0.72(图6a)，加入fNIRS特征后，准确率提升至0.74。对于双相I型与健康对照者的分类，仅使用EEG达到了0.84的良好准确率，但采用双模态方法后，性能略有下降(0.81)，尽管如此，整体性能仍保持较高水平。
图6.基于额叶区域的分类准确率。
相比之下，仅使用EEG时，双相II型与健康对照者以及双相I型与双相II型的比较，产生的准确率较低，分别为0.67和0.70。当将fNIRS特征加入到额叶EEG数据中时，观察到了显著的提升：双相II型与健康对照者分类的准确率提升至0.82，双相I型与双相II型分类的准确率提升至0.75。这些性能提升伴随着各项指标的系统性增强，使得整体分类性能达到更优的平衡状态。
讨论
双相障碍及其亚型的准确诊断至关重要，因为它们的治疗方法及临床管理策略不同。然而，仅凭临床评估不足以区分这些亚型。例如，当原被诊断为双相II型的患者出现典型的躁狂发作时，这一临床演变过程实际上揭示了既往诊断的偏差，其正确诊断应为双相I型。这也进一步凸显了发掘双相障碍及其亚型客观生物标志物的紧迫性。
行为分析结果显示，与健康对照组相比，双相障碍患者对负性刺激的反应时间显著长于对正性/中性刺激的反应时间，表明其对情绪效价具有更高的敏感性。基于全脑电极蒙太奇的分类结果表明，尽管单独使用EEG即可构成一种相关的生物标志物，但EEG–fNIRS系统作为一种双相障碍诊断的临床工具正展现出广阔前景。特别是，fNIRS的加入通过提供有价值的神经血管信息，在区分双相II型障碍与健康对照组方面发挥了关键作用。因此，这种双模态系统可以有效地区分双相障碍患者与健康对照组，并进一步借助特定的神经病理生理学标志，实现对亚型之间差异的细分。
与全脑EEG相比，仅使用额叶EEG分类的表现始终存在一定差距。然而，fNIRS提供的信息恰好弥补了EEG数据的不足，有助于降低误分类率并提升结果的可靠性，尤其是在EEG空间覆盖率有限的情况下。值得注意的是，fNIRS凭借其对细微神经血管差异的高度敏感性，不仅显著增强了对双相障碍亚型的区分能力，更在精准鉴别双相II型障碍与健康对照者方面展现出独特价值。这一发现与既往研究结果相互印证，双相I型与双相II型之间的临床表型差异，本质上源于其神经生物学与神经血管特征的异质性，具体体现在白质微结构、神经化学物质浓度、皮质形态学及血管功能等多个维度。
识别并理解这些差异可能有助于制定更具针对性的治疗策略并提高诊断特异性。因此，本研究结果为开发一种能够区分双相障碍临床亚型背后神经生物学和神经血管差异的简化系统奠定了基础。除双相障碍外，这种易于使用的系统还可以作为临床评估的补充工具，用于区分其他具有重叠症状的心境障碍，例如重度抑郁障碍。本研究亦可视为向建立双相障碍早期诊断方法迈出的初步探索，而早期诊断可以缩短未治疗疾病的持续时间。此外，EEG–fNIRS方法可能有助于识别与高危个体相关的生物标志物，从而促进预防策略的制定并实现更早的干预。
近期研究强调了fNIRS在心境障碍研究中的重要价值。Mao等人在情绪诱导和言语流畅性任务中检查了双相障碍患者的前额血流动力学反应，揭示了与健康对照组相比不同的激活模式。Tran等人证明了便携式fNIRS系统在单相和双相抑郁中的诊断潜力，表明额叶血流动力学标志物(尤其是在言语流畅性任务中)能够达到具有临床相关性的分类准确率。Feng等人在比较单相和双相抑郁的激活模式时，进一步确定了腹外侧前额叶皮层是一个具有区分度的脑区。这些发现强调了未来研究中需要进一步优化fNIRS系统设计，特别是电极蒙太奇几何结构(例如，不对称性、通道数量)以及短距离通道的集成。
结论
总体而言，本研究结果表明，来自大脑皮质浅层脑区的活动测量能够提供可靠的诊断信息，并展现出强大的组分类性能。此外，EEG和fNIRS的联合应用在所有比较中均提升了分类准确性，其中fNIRS通过提供有价值的神经血管信息优化了特征选择过程，特别是在区分双相II型障碍与健康对照组方面发挥了关键作用。fNIRS的集成通过捕捉细微的神经血管变化，弥补了额叶EEG空间覆盖范围受限的不足，从而提高了诊断准确性，并为开发一种简化、易于使用的诊断工具提供了支持。为进一步验证本研究结果的普适性与稳健性，后续研究将在更大规模的数据库中进行，以克服当前样本队列的局限性，并将分析范围拓展至易感人群(例如双相障碍患者的亲属)。尽管该群体因数据量不足而被排除在本次分析之外，未来研究将重点聚焦于这一人群，以识别情绪失调的早期行为学与神经生理学标志。此外，新获取的数据要能够考察不同双相障碍情绪状态(抑郁、心境平稳和躁狂)与临床评分之间的关系，从而更深入地理解情绪调节网络如何在这些状态之间动态变化。
参考文献：Tahir, I., Planat-Chrétien, A., Bertrand, A. et al. Multimodal EEG–fNIRS classification as a clinical tool for bipolar disorder diagnosis. Transl Psychiatry (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03858-1
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