34、高效探索柔性蛋白质环构象空间的算法

高效探索柔性蛋白质环构象空间的算法

在生物学领域，探索蛋白质柔性片段（通常是环）的构象空间具有重要意义。例如，在与小分子配体结合时，片段可能会发生大的变形以重新排列非局部接触；在X射线晶体学实验中，电子密度图常因晶体样品的无序而包含噪声区域，导致初始模型中存在缺失片段；在同源建模中，也只能从已知的相似序列结构中可靠地推断出蛋白质结构的部分信息。

然而，这个问题需要同时满足两个约束条件：闭合运动学环和避免空间位阻冲突。单独满足每个约束条件相对容易，但将两者结合起来却很困难，因为这两个约束条件相互冲突。目前提出的采样技术往往具有较高的拒绝率。为了解决这个问题，我们提出了两种新的采样技术：种子采样和变形采样。

1. 相关工作

在以往的研究中，“环闭合”问题受到了广泛关注。一些工作专注于运动学闭合，如使用解析逆运动学（IK）方法来闭合3个残基的片段，对于更长的片段则提出了迭代技术，如循环坐标下降（CCD）和“零空间”技术。也有一些工作考虑了冲突避免，但大多数方法是先采样闭合构象，然后测试其是否存在空间位阻冲突，这种方法在冲突自由构象仅占闭合构象空间一小部分的情况下效率较低。还有一些工作试图采样局部最小化能量函数的构象，但对于真正可变形的片段，探索整个闭合冲突自由构象空间往往更有用。

2. 环模型

一个环L是蛋白质P中p > 3个连续残基的序列，且L的两个末端都不是P的末端。我们将L的残基从N末端开始编号为1到p，并将L的主链建模为一个串行连杆，其自由度是n = 2p个二面角φi和ψi，分别围绕N - Cα和Cα - C键。蛋白质的其余部分P\L被假设为刚性。

我们将笛卡尔坐标系Ω1附着在L的N末端，将另一个坐标系Ω2附