MCI向AD转化的短期预测

基于纵向磁共振成像分析和神经心理学测试的 轻度认知障碍向阿尔茨海默病转化的短期预测

摘要

如今，全球有3500万人患有某种形式的痴呆。随着预期寿命的增加， 预计到2035年这一数字将增长至1.15亿。阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因， 早期诊断尤为重要。本研究的主要目标是开发一种新的自动方法，用于预测 轻度认知障碍（MCI）患者是否会在一年内发展为阿尔茨海默病，或其认知 障碍将保持稳定。该技术将结合磁共振成像和神经心理学测试的数据，采用 t检验进行特征选择，最大不确定性线性判别分析（MLDA）进行分类，并 使用留一法交叉验证（LOOCV）评估方法性能，最终达到73.95%的分类准 确率，敏感性为72.14%，特异性为73.77%。

1 引言

早期诊断和预测阿尔茨海默病（AD）对改善该疾病的治疗选择具有重要意 义。由于这一原因，近年来，致力于开发有助于AD诊断系统的相关研究数 量大幅增加[1–4]。在[5],中提出了一种利用基线和纵向多模态数据来预测 MCI患者未来临床变化的技术。这种方法的主要缺点是研究要求每位受试者在不同时间点提供多模态数据，这限制了可用于研究的 受试者数量。现有的大多数研究仅关注用于阿尔茨海默病和轻度认知障碍诊 断的单一模态生物标志物，尽管最近的研究表明，不同的生物标志物可能为 阿尔茨海默病和轻度认知障碍的诊断提供互补信息[6, 7]。

尽管这些方法提出了出色的解决方案，但它们都专注于将阿尔茨海默病 （AD）或轻度认知障碍（MCI）患者与健康对照组进行分类。由于该疾病 诊断越早，治疗效果越好，因此在本研究中，我们提出一种方法，用于比较 在12个月内转化为阿尔茨海默病的MCI患者与在12个月内未转化为阿尔茨海 默病的MCI患者，以预测患者是否会发展为该疾病。图像预处理完成后，根 据自动解剖标记（AAL）图谱将全脑划分为116个感兴趣区域（ROI），并 通过计算每个区域内体素的平均强度和标准差值得到各区域的平均强度和标 准差。这些提取出的特征值结合两项神经心理学测试（MMSE和 ADAS‐Cog）共同构成数据集。为了降低数据集的维度，采用学生t检验筛 选出最重要的特征，即具有更高区分能力的特征。在此基础上，使用 MLDA算法进行分类，并采用留一法交叉验证（LOOCV）技术评估其性能。

本文其余部分的结构如下。下文将详细介绍基于磁共振图像和神经心理 学测试以及用于分类的MLDA算法的方法。本文所用数据的描述见第2节。
该方法包含四个阶段。在第3.1节中，我们关注信息来源，即MRI解剖图谱 以及神经心理学测试中的直接得分。有必要选择合适的特征以避免系统过拟 合，因为这可能导致其性能下降并增加计算时间。这就是学生t检验的目的， 详见第3.1节。分类算法及其性能评估技术见第3.3节。实验结果见第5节，研 究贡献、实际优势以及结论的讨论见第6和7节。

2 数据库

本文所用数据来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库。ADNI的主 要目标是测试系列磁共振成像、正电子发射断层扫描、其他生物标志物以及临床 和神经心理学评估能否结合使用以测量MCI和早期阿尔茨海默病的进展。确定 对极早期阿尔茨海默病进展敏感且特异的标志物，旨在帮助研究人员和临床医生 开发新的治疗方法并监测其有效性，同时减少临床试验的时间和成本。本论文仅 纳入在所有相应MRI、简易精神状态检查和阿尔茨海默病评估量表‐认知部分 包含基线数据。这总共产生了134名至少有三次纵向扫描（基线图像，以及6个月和 十二个月后的两次后续图像）的MCI受试者，其中包括73名在12个月内转化为阿尔 茨海默病的MCI转换者和61名在12个月内未转化为阿尔茨海默病的非转化者。

3 方法

3.1 特征提取

在阿尔茨海默病中，海马体是大脑中最先受损的区域之一，因此在大量研究 中被用作早期阿尔茨海默病的标志物。因此，一些方法专注于研究其变化是 合乎逻辑的。在[8],分类准确率通过将海马体体积作为唯一特征来测试。体 积通过全脑颅腔体积进行归一化处理，全脑颅腔体积由SPM5分割结果求和 得到，并对左右体积取平均以提高对分割误差的鲁棒性，如[9]所述。海马体 形状是其他方法中使用的另一个特征。更具体地说，[10]描述了一种新方法， 利用球面谐波（SPHARM）系数对双侧海马体形状建模，以自动区分阿尔 茨海默病患者与轻度认知障碍患者。这些系数是一种用于表示具有球形拓扑 表面的数学方法，可视为三维空间中的傅里叶级数展开。

另一种方法基于标注图谱，将体素分组为解剖区域，并在[11]中被采用。现 有的图谱数量众多，但本研究使用AAL（自动化解剖标记），[12], a  predefined anatomi‐ cal atlas formedby 116 regions of interest (ROI)，即 包含116个感兴趣区域（ROI）的预定义解剖图谱，这意味着它并非专门为研究 阿尔茨海默病患者而设计，因此其区域不一定代表病理同质区域。一旦结构图像 被分割为灰质密度（GMD）和白质密度（WMD），个体灰质和白质密度图即 被划分为AAL的116个区域。然后通过计算每个区域内所有体素的G MD/WMD值的均值和标准差来提取特征。因此，每位受试者从灰质和白质图像 中获得共464个特征，再加上来自神经心理学测试的2个特征，每次会话共得到 466个特征。

3.2 特征选择

并非所有特征都具有同等效果。其中一些特征可能对分类过程变得无关或冗 余。因此，有必要选择一组数量较少但判别能力最强的特征，以提高最终分类器的性能[13, 14]并加快计算速度[15, 16]。主成分分析（PCA， [17]）和独立成分分析（ICA，[18]）是文献中广泛使用的两种方法[19, 20]。
前者是一种统计方法，通过正交变换将一组可能相关的变量观测值转换为一 组线性无关的变量值，即主成分。后者则专注于将多变量信号分解为加性非 高斯且统计上相互独立的子成分。然而，本研究采用了不同的方法，使用基 于双样本双尾t检验的滤波排序。对于完整数据集中的每个特征，在5%显著 性水平下，对零假设进行决策检验，即两个类别（MCI‐C和MCI‐NC）的特 征向量中的数据来自具有均值相等但方差未知的正态分布的独立随机样本。
备择假设是这两个向量的数据来自均值不等的总体。数学上，检验统计量为：

$$
t= \frac{x - y}{\sqrt{\frac{S_1^2}{n} + \frac{S_2^2}{m}}}
$$

其中 $x$ 和 $y$ 为每组的均值，$S_1$ 和 $S_2$ 为样本标准差，$n$ 和 $m$ 为每组的特征数 量。该过程在每个留一交叉验证折的训练集上进行。因此，选择p值小于显 著性水平的特征，意味着从全部116个脑区中，仅有26个具有足够的判别能 力可用于分类过程（图1）。

3.3 分类

尽管文献中更常使用其他算法（例如支持向量机），但在本研究中采用了线 性判别分析（LDA）的一种变体。LDA是一种分类方法，可将高维数据投影 到一条直线上，并在此一维空间中进行分类。该投影在最大化两个类别均值 之间距离的同时，最小化每个类别的内部方差。这定义了费舍尔准则，即在 所有线性投影w上最大化该准则。

$$
J(w)= \frac{|m_1 - m_2|^2}{s_1^2 + s_2^2}
$$

其中 $m$ 表示均值，$s^2$ 表示方差，下标代表两个类别。因此，线性判别分析的 主要目标是找到一个投影矩阵，使其最大化类间散度矩阵的行列式与类内散 度矩阵的行列式之比。与主成分分析类似，特征值在正确分离类别时具有重 要意义。根据所描述的完整数学过程，[21],公式2可重写如下：

$$
J(w)= \frac{w^T_k S_B w}{w^T_k S_W w} = \lambda_k \frac{w^T_k S_B w_k}{w^T_k S_W w_k} = \lambda_k \quad \text{with } k= 1…d
$$

其中，$S_B$ 是“类间散度矩阵”，$S_W$ 是“类内散度矩阵”，$w_k$ 是与特征值 $\lambda_k$ 对应的特征向量。因此，为了最大化解，必须考虑与最大特征值对应的 特征向量。

然而，当类内散度矩阵奇异时（如小样本和高维特征空间的情况），传 统的线性判别分析无法直接使用。在本研究中，特征空间的维度仍然高于样 本数量。为了规避这些关键问题，[22]提出了一种基于最大不确定性线性判 别分析的方法（MLDA），以克服$S_W$矩阵的不稳定性。该方法基于最大熵 协方差选择方法，旨在提升小样本情况下二次分类的性能。

所提出的方法通过选择相对于平均特征值具有最大离散度的项，利用单 位矩阵的倍数来稳定$S_W$估计。该选择算法仅扩展类内散度矩阵$S_W$中较小且 因此可靠性较低的特征值。因此，有必要替换$S_W$矩阵，如下所示：

$$
S^ _W = S^ _P(N - g) = (\Phi \Lambda^* \Phi^T)(N - g)
$$

4 性能评估

在一般的分类问题中，目标是学习一个分类器，使其在与现有数据同分布的 未见数据上表现良好。估计泛化能力的一种常用方法是测量所学分类器在未 用于训练分类器的测试数据上的性能。当无法保留或难以获得大量测试数据 集时，通常使用重采样方法（如交叉验证）来估计泛化误差[23]。采用留一 法交叉验证（LOOCV）来估计分类器的性能。LOOCV 将数据进行分离， 使得每次迭代中仅有一个测试数据，其余数据用于训练分类器。这意味着在 LOOCV 的每一折中，都会计算最具判别性的特征并将其投影到一维空间， 以准确确定测试样本的标签。

可以从混淆矩阵中提取其他用于评估分类器性能的指标。准确率是指预 测总次数中正确预测所占的比例。其次，敏感性（或称真正例率）衡量的是 实际阳性样本中被正确识别的比例。最后，特异性（也称为真负例率）衡量 的是阴性样本中被正确识别的比例。理想情况下，分类器在这三个指标上都 应具有较高的值。[24], ROC曲线展示了二分类系统在其判别阈值变化时的 性能表现。该曲线通过在不同阈值设置下绘制真正例率（即敏感性）与假正 例率（即1‐特异性）的关系而生成。该曲线下面积可以解释为：给定一对患 者（在本例中为一名MCI转换者和一名非转换患者），我们的算法能够正确 分类这对患者的概率。

$$
\text{Accuracy} = \frac{TP + TN}{TP + FN + TN + FP}
$$

$$
\text{Sensitivity} = \frac{TP}{TP + FN}
$$

$$
\text{Specificity} = \frac{TN}{TN + FP}
$$

5 结果

本研究旨在开发一种用于预测阿尔茨海默病的全自动方法，该目标已基本实 现。实验所用数据来自包含结构磁共振成像（分割为灰质密度和白质密度） 和神经心理学测试（MMSE和ADAS‐Cog）的数据库。因此，在每次扫描中， 每张分割图像的每个区域均有均值和标准差两个测量值，此外还包括两项神 经心理学测试。通过组合不同特征进行了多次试验，最终获得的准确率为 73.95%，敏感性为74.14%，特异性为73.77%，ROC曲线下面积为0.7923。

表1展示了使用磁共振图像（均值和偏差）以及神经心理学测试（ MMSE和ADAS‐Cog）的数据作为输入特征时，线性判别分析分类算法获得 的结果。对于MCI转换型患者，可分别使用其转换前一次和两次会话（即转 换会话前六个月和十二个月）的数据，也可将这两次会话的数据结合使用。
此外，计算了所有这些患者的平均转换会话，结果显示该时间为第四次会话 （纵向分析的第18个月）。因此，MCI非转化型患者所使用的数据对应于第 二次和第三次会话。

结果显示，我们能够比阿尔茨海默病出现前6个月更可靠地预测其发展， 而不是在诊断该疾病前12个月进行预测，这在逻辑上是合理的。关于图谱各 区域的均值和偏差的使用，在选择其中一种方法时并无显著差异。

另一组。然而，将前两次会话的数据结合用于诊断时，准确率、特异性和敏 感性均显著提高（近10个百分点），而ROC曲线下面积几乎保持不变。采用 t检验比较不同实验，结果显示具有统计学显著性，t-value超过600， p-value小于0.0001。

6 讨论

在本研究中，我们提出了一种新方法，用于区分将在一年内被诊断为阿尔茨 海默病的轻度认知障碍患者与在此期间认知功能损害保持稳定的轻度认知障 碍患者。该方法采用图谱（AAL）将大脑划分为116个解剖区域，使用t检验 进行特征选择，并以线性判别分析作为分类算法，实现了较高的准确率（ 73.95%），曲线下面积为0.79。其他方法[10, 20]达到了超过90%的准确率， 优于本研究所取得的结果。有必要阐明我们所面临问题的复杂性以及本方法 展现出的巨大潜力。开发用于早期预测阿尔茨海默病的自动化系统并非新的 挑战。然而，本研究在预测该疾病方面更进一步，因为仅纳入了轻度认知障 碍患者，并且仅使用了在转化为阿尔茨海默病之前的时间点的数据。因此， 我们的方法能够基于大脑解剖区域的统计测量特征，通过一种非常简单的方 法，在临床诊断完全相同的患者中发现显著差异。

因此，该系统可作为阿尔茨海默病诊断的辅助工具，因为它是全自动的， 无需预先选择特定的解剖区域进行分析，而是考虑整个大脑。此外，该方法 仅需一次在大多数诊断中心都具备的核磁共振扫描，并且神经心理学测试的 数据采集仅需几分钟，这对于临床诊断应用而言具有重要优势。未来研究的 一个建议是分别考虑每个体素的贡献，正如多体素模式分析（MVPA）所提 出的方法，该技术比传统的单变量分析具有更高的敏感性，能够检测出更细 微的差异。

7 结论

在本研究中，我们开发了一种系统，通过结合磁共振图像数据（AAL图谱所 提出的大脑各区域的均值和标准差）以及两项神经心理学测试的结果，预测 轻度认知障碍患者是否会在一年内发展为阿尔茨海默病。（MMSE和阿尔茨海默病评估量表‐认知部分），取得了优异的性能（73.95%准 确率和AUC= 0.79）。这种良好的区分能力表明，该技术可作为阿尔茨海默病 诊断的辅助手段，并为多变量模式分析等其他更复杂的方法提供一个有前景的起 点。我们得出结论，若能重复本研究的全部流程，从基于该疾病损伤最严重区域 的解剖图谱而非普通解剖图谱中提取特征，可能会显著改善结果，这将是非常有 意义的。