从CYP450到窦状隙转运体——云克隆大鼠原代肝实质细胞解码药物肝内暴露与清除的分子机制

原创于 2026-10-07 12:01:22 发布 · 494 阅读

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云克隆原代细胞

在肝脏疾病研究与药物研发领域，肝实质细胞是绕不开的核心。它们占肝脏细胞总数的60%至80%，承担着药物代谢、毒素清除、蛋白质合成和胆汁分泌等肝脏绝大部分主要功能。正因如此，原代肝实质细胞被公认为药物代谢和肝毒性研究的金标准体外模型。近日，武汉云克隆科技股份有限公司正式推出大鼠肝实质细胞原代产品（货号CSI242Ra01），为全球药物研发与肝脏疾病研究提供高保真细胞工具。

一、为什么原代肝实质细胞不可替代？

在药物研发的早期阶段，研究者曾广泛使用永生化肝细胞系（如HepG2）进行代谢和毒性评价。但这些细胞系经过数十代传代和基因改造后，药物代谢酶表达谱严重缺失，I相代谢能力大幅下降，物种表型失真。用细胞系得出的结论，很难可靠地预测药物在体内的真实代谢命运。

原代肝实质细胞则不同。它们直接从活体肝脏中分离，未经永生化改造，完整保留了供体组织的药物代谢通路和毒素应答机制。研究证实，大鼠和人原代肝细胞在体外培养中能够维持主要的CYP同工酶和II相代谢活性，并对利福平等诱导剂产生响应。原代肝细胞能相对真实地反映化合物对肝实质细胞的直接损伤，是体外肝毒性早期筛查的常用模型。

然而，原代肝实质细胞有一个众所周知的短板：在常规单层培养中，细胞会在数小时内迅速去分化，CYP450水平急剧下降。这意味着，拿到高质量的原代肝细胞只是第一步，如何维持其代谢表型，取决于培养体系和产品质量。

二、大鼠肝实质细胞：药物代谢研究的经典模型

大鼠肝实质细胞在药物代谢研究中具有不可替代的地位。大鼠的CYP450酶系表达谱、药物转运体功能及胆汁排泄机制与人类具有较高的可比性，是药物代谢和药代动力学研究最常用的动物模型物种之一。

CYP450酶系研究。大鼠肝实质细胞表达CYP1A、CYP2B、CYP2C、CYP2E1、CYP3A等多个CYP亚家族，是研究药物I相代谢的经典平台。研究者可利用该细胞评估候选化合物对CYP酶活的抑制或诱导作用，预测药物-药物相互作用风险。三明治培养体系已被证实可维持大鼠肝实质细胞的CYP酶活性和转运体功能长达两周，利福平处理7天可诱导CYP3A4产生3.7倍的活性上调。

药物转运体功能研究。肝实质细胞表达有机阳离子转运体1、有机阴离子转运多肽、有机阴离子转运体2和钠-牛磺胆酸共转运体等多种窦状隙转运体。这些转运体负责将药物从血液摄取进入肝细胞，是决定药物肝内暴露和清除速率的关键环节。研究者可利用大鼠肝实质细胞评估候选化合物是否为特定转运体的底物或抑制剂，解析药物肝摄取的分子机制。

肝毒性评价与DILI预测。药物诱导的肝损伤（DILI）是新药研发失败和撤市的主要原因之一。大鼠肝实质细胞是DILI体外早期筛查的核心模型。研究者可利用该细胞评估候选化合物对肝细胞的直接毒性，通过检测细胞活力、LDH释放、谷胱甘肽耗竭和凋亡标志物等指标，系统评价药物的肝毒性风险。双氯芬酸已被用作大鼠肝实质细胞中DILI诱导毒性的模型化合物，诱导以凋亡为主的细胞死亡。

三、产品能做什么？

药物代谢与药代动力学研究。大鼠肝实质细胞是体外药物代谢研究的标准平台。研究者可利用该细胞开展代谢稳定性实验、代谢产物鉴定和CYP酶表型分析。肝脏S9组分中的CYP2E1和CYP2A酶定量分析已被用于评估诱导响应性重构，大鼠肝实质细胞为这类研究提供了完整的细胞学基础。

药物性肝损伤机制研究。大鼠肝实质细胞可用于构建多种DILI体外模型。对乙酰氨基酚诱导的肝毒性是经典的DILI模型，研究已证实大鼠原代肝实质细胞在三维培养体系中表现出增强的对乙酰氨基酚敏感性和性能。研究者可利用该细胞解析DILI的分子机制，评估候选保护剂对肝细胞损伤的干预效果。

肝病机制与肝保护研究。急性肝炎、肝硬化、酒精性肝病等肝实质细胞的病理生理变化，均可在原代肝细胞模型上开展机制研究。D-半乳糖胺诱导的大鼠肝细胞损伤模型已被用于建立体外肝损伤研究体系，免疫性肝损伤模型（BCG联合LPS诱导）也已在大鼠原代肝细胞中成功建立。酒精性肝病研究中，大鼠肝实质细胞可用于解析乙醇对肝细胞脂肪变性、氧化应激和凋亡通路的影响。

肝脏再生与细胞移植研究。原代肝细胞是临床肝细胞移植和生物人工肝系统的理想细胞类型。大鼠肝实质细胞可用于研究肝再生过程中肝细胞的增殖和分化调控机制，为肝细胞移植策略的优化提供实验基础。

四、供应与质控

武汉云克隆深耕原代细胞领域近二十年，依托自建SPF级动物房与GMP级细胞制备平台，在大鼠肝实质细胞产品的研发与生产中形成了系统性的核心优势。

源头可控，确保产品稳定。云克隆自建有SPF级动物房，具备标准化管理，能够确保动物组织不受特定病原体污染，从根本上保证原代细胞的纯净度；同时让不同批次的细胞质量保持稳定。云克隆还具备灵活定制取材能力，可根据研究者需求精准选择动物的性别和年龄，甚至提供疾病模型动物的组织。公司已建成覆盖10多个物种的海量资源库，现货原代细胞突破600种。

全链条质控，批间差小。云克隆建立了从动物饲养到细胞分离培养的全链条质量控制体系。每一批次原代细胞均完成严格的质量鉴定，严格的无菌检测和支原体检测进一步保障了产品的安全性。正是这一套覆盖源头到终端的全链条质控体系，确保了大鼠肝实质细胞产品的批间差异小、实验结果可重复。

数据完备，供货及时。每一批次产品均附有完整的质控数据报告。依托庞大的细胞库存和成熟的生产体系，云克隆能够实现大鼠肝实质细胞的快速响应和稳定供应，有效缩短科研工作者的等待周期。

正规出口资质，服务全球科研。云克隆位于武汉出口加工区，已整体通过ISO 9001:2015和ISO 13485:2016质量管理体系认证。作为国内少数具备细胞出口资质的高新技术企业，云克隆已与Lonza、Thermo Fisher、ScienCell等国际头部企业同列全球原代细胞供应第一梯队，是国内动物源原代细胞品类最全、出货量最大、出口量领先的标杆企业。超过75%的服务对象位于欧美等发达国家，产品已出口全球70余个国家和地区。